イダラボンは、JAK/STAT経路を介して虚血再灌流誘発性腎障害における細胞のアポトーシスとミトコンドリア傷害を緩和する

Edaravone alleviates cell apoptosis and mitochondrial injury in ischemia-reperfusion-induced kidney injury via the JAK/STAT pathway.

• Xiaoying Zhao
• Erfei Zhang
• Xiaofen Ren
• Xiaoli Bai
• Dongming Wang
• Ling Bai
• Danlei Luo
• Zheng Guo
• Qiang Wang
• Jianxin Yang

抄録

背景:

腎虚血再灌流障害は、臨床では一般的な病態生理学的現象である。多くの研究により、チロシンキナーゼ/シグナル伝達物質および転写活性化因子（JAK/STAT）経路が、様々な腎疾患の発症および複数の薬剤に伴う腎保護に関与していることが明らかにされている。イダラボン（EDA）は有効なフリーラジカルスカベンジャーであり，脳虚血後の神経損傷の治療に臨床的に使用されてきた．本研究では，EDAがJAK/STAT経路を調節することで虚血再灌流障害ラットの腎機能を改善するかどうかを明らかにし，その基礎となるメカニズムを明らかにすることを目的とした。

BACKGROUND: Kidney ischemia-reperfusion injury is a common pathophysiological phenomenon in the clinic. A large number of studies have found that the tyrosine protein kinase/signal transducer and activator of transcription (JAK/STAT) pathway is involved in the development of a variety of kidney diseases and renal protection associated with multiple drugs. Edaravone (EDA) is an effective free radical scavenger that has been used clinically for the treatment of postischemic neuronal injury. This study aimed to identify whether EDA improved kidney function in rats with ischemia-reperfusion injury by regulating the JAK/STAT pathway and clarify the underlying mechanism.

方法:

病理的腎損傷の評価には組織形態学的解析を用い、透過型電子顕微鏡でミトコンドリア損傷を観察した。末端デオキシヌクレオチジル転移酵素媒介dUTPニックエンドラベリング（TUNEL）染色を行い、管状上皮細胞のアポトーシスを検出した。JAK2、P-JAK2、STAT3、P-STAT3、STAT1、P-STAT1、BAXおよびBcl-2の発現をウエスタンブロッティングにより評価した。腎臓のミトコンドリア機能は、ミトコンドリア膜電位（ΔΨm）測定により評価した。

METHODS: Histomorphological analysis was used to assess pathological kidney injury, and mitochondrial damage was observed by transmission electron microscopy. Terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick end-labeling (TUNEL) staining was performed to detect tubular epithelial cell apoptosis. The expression of JAK2, P-JAK2, STAT3, P-STAT3, STAT1, P-STAT1, BAX and Bcl-2 was assessed by western blotting. Mitochondrial function in the kidney was assessed by mitochondrial membrane potential (ΔΨm) measurement.

結果:

その結果、EDAは、Baxおよびカスパーゼ-3の発現低下を伴うp-JAK2、p-STAT3およびp-STAT1の発現を抑制し、虚血再灌流傷害（IRI）による腎障害を有意に改善することが示された。さらに、エダラボンは虚血再灌流誘発性腎障害ΔΨmを減少させることがJC-1色素アッセイで明らかになりました。

RESULTS: The results showed that EDA inhibited the expression of p-JAK2, p-STAT3 and p-STAT1, accompanied by downregulation of the expression of Bax and caspase-3, and significantly ameliorated kidney damage caused by ischemia-reperfusion injury (IRI). Furthermore, the JC-1 dye assay showed that edaravone attenuated ischemia-reperfusion-induced loss of kidney ΔΨm.

結論:

これらの知見は、EDAがJAK/STATシグナル伝達を介して虚血再灌流による腎障害を防御し、アポトーシスを抑制し、ミトコンドリア傷害を改善することを示している。

CONCLUSION: Our findings indicate that EDA protects against kidney damage caused by ischemia-reperfusion through JAK/STAT signaling, inhibiting apoptosis and improving mitochondrial injury.