FABP7のアップレギュレーションはアストロサイトにおいて神経毒性表現型を誘導する

FABP7 upregulation induces a neurotoxic phenotype in astrocytes.

• Kelby M Killoy
• Benjamin A Harlan
• Mariana Pehar
• Marcelo R Vargas

抄録

脂肪酸結合タンパク質（FABP）は、脂質代謝、エネルギー恒常性、炎症の主要な調節因子である。FABPは、脂肪酸の取り込み、輸送、核内受容体へのリガンドの利用可能性を調節することで、脂肪酸代謝に関与している。成人脳では、FABP7は、損傷したミトコンドリアに由来する細胞質顆粒が豊富なアストロサイトに特に多く存在する。ミトコンドリアの機能障害や酸化ストレスは、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の神経変性過程に関与していることが知られていますが、その一次的な原因として、あるいは二次的な原因としても知られています。ここでは、ヒトスーパーオキシドジスムターゼ1（hSOD1）関連ALSの動物モデルにおけるFABP7の発現を調べた。症状のある変異型hSOD1発現マウスの脊髄では、灰白質アストロサイトにおいてFABP7の発現が増加していた。培養モデルを用いて、アストロサイトと運動ニューロンの相互作用におけるFABP7発現の増加の影響を調べた。我々のデータは、FABP7 の過剰発現が非トランスジェニックアストロサイトにおける NF-κB 駆動の炎症反応を直接促進し、最終的には運動ニューロンの生存に悪影響を及ぼすことを示しています。純粋培養では運動ニューロンの生存をサポートすることができる栄養因子を添加しても、FABP7過剰発現アストロサイトとの共培養では運動ニューロンの損失を防ぐことはできませんでした。さらに、症状のあるhSOD1発現マウスから得られたアストロサイト培養物は、FABP7の発現が上昇していることを示した。これらの培養物で内因性FABP7をサイレンシングすると、炎症性マーカーの発現が減少し、培養された運動ニューロンに対する毒性が低下することが明らかになった。我々の結果は、アストロサイトにおける炎症反応の制御におけるFABP7の重要な役割を明らかにし、FABP7がALSにおけるアストロサイトを介した運動ニューロンの毒性を予防するための潜在的な治療標的であることを明らかにした。

Fatty acid binding proteins (FABPs) are key regulators of lipid metabolism, energy homeostasis, and inflammation. They participate in fatty acid metabolism by regulating their uptake, transport, and availability of ligands to nuclear receptors. In the adult brain, FABP7 is especially abundant in astrocytes that are rich in cytoplasmic granules originated from damaged mitochondria. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress have been implicated in the neurodegenerative process observed in amyotrophic lateral sclerosis (ALS), either as a primary cause or as a secondary component of the pathogenic process. Here we investigated the expression of FABP7 in animal models of human superoxide dismutase 1 (hSOD1)-linked ALS. In the spinal cord of symptomatic mutant hSOD1-expressing mice, FABP7 is upregulated in gray matter astrocytes. Using a coculture model, we examined the effect of increased FABP7 expression in astrocyte-motor neuron interaction. Our data show that FABP7 overexpression directly promotes an NF-κB-driven pro-inflammatory response in nontransgenic astrocytes that ultimately is detrimental for motor neuron survival. Addition of trophic factors, capable of supporting motor neuron survival in pure cultures, did not prevent motor neuron loss in cocultures with FABP7 overexpressing astrocytes. In addition, astrocyte cultures obtained from symptomatic hSOD1-expressing mice display upregulated FABP7 expression. Silencing endogenous FABP7 in these cultures decreases the expression of inflammatory markers and their toxicity toward cocultured motor neurons. Our results identify a key role of FABP7 in the regulation of the inflammatory response in astrocytes and identify FABP7 as a potential therapeutic target to prevent astrocyte-mediated motor neuron toxicity in ALS.

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