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ジスルフィラムは、活性酸素とオートファジーの亢進を介して、乳がん細胞におけるドセタキセルの細胞毒性を増強します
Disulfiram potentiates docetaxel cytotoxicity in breast cancer cells through enhanced ROS and autophagy.
PMID: 32617902 DOI: 10.1007/s43440-020-00122-1.
抄録
背景:
最近の研究では、オートファジーがドセタキセル（DTX）治療の薬剤感受性を低下させる上で重要な役割を果たしていることが示されている。ジスルフィラム（DSF）は複数の研究で強力なオートファジー誘導活性を示した。我々は、ジスルフィラム（DSF）を併用することで、オートファジーの調節を介して乳がん細胞をDTX療法に感作できるのではないかと仮説を立てた。
BACKGROUND: Recent studies have demonstrated that autophagy plays a critical role in reducing the drug sensitivity of docetaxel (DTX) therapy. Disulfiram (DSF) has exhibited potent autophagy inducing activity in multiple studies. We hypothesized that DSF co-treatment could sensitize breast cancer cells to DTX therapy via autophagy modulation.
方法:
乳がん細胞（MCF7、4T1）を、DTXとDSFを単独および併用して処理した。効果は、細胞毒性、アポトーシス誘導、オートファジー誘導、活性酸素種（ROS）の発生を評価することで解析した。さらに、オートファジーと活性酸素種の阻害がDTX+DSFを媒介とする細胞毒性に及ぼす影響も評価した。
METHODS: Breast cancer cells, MCF7, and 4T1, were treated with DTX and DSF, alone and in combination. The effects were analyzed by evaluating cytotoxicity, induction of apoptosis, induction of autophagy, and reactive oxygen species (ROS) generation. In addition, the consequence of autophagy and ROS inhibition on the DTX + DSF mediated cytotoxicity was also evaluated.
結果:
乳がん細胞、MCF7および4T1において、DTXとDSFの併用投与で有意な細胞毒性の相乗効果が認められた。活性酸素とオートファジーの亢進も認められた。N-アセチルシステイン（NAC）による活性酸素阻害とATG5サイレンシングによるオートファジー阻害により、DTX+DSF併用療法のオートファジーレベルと細胞毒性が有意に低下した。
RESULTS: Significant synergism in cytotoxicity was observed with DTX + DSF combination in breast cancer cells, MCF7, and 4T1. Hyper induction of ROS and autophagy was also found with the combination treatment. ROS inhibition by N-Acetyl Cysteine (NAC), as well as autophagy inhibition by ATG5 silencing significantly reduced the autophagy level as well as cytotoxicity of the DTX + DSF combination, indicating that the induction of autophagy mediated by high ROS generation played a critical role behind the synergistic cytotoxicity.
結論:
本研究は、DTX+DSF併用療法が、活性酸素の発生を介してオートファジーを過剰に誘導することで、がん細胞を効果的に感作することを示しており、今後のがん治療の治療戦略として開発が可能であることを示しています。
CONCLUSIONS: This study indicates that DTX + DSF combination therapy can effectively sensitize cancer cells by hyper inducing autophagy through ROS generation and can be developed as a therapeutic strategy for cancer treatment in the future.