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ヒト子宮頸がんHeLa株における細菌性シクロジペプチドの抗増殖効果は、TSC1/2依存的にmTORC1/C2複合体を阻害するなど、複数のプロテインキナーゼを標的としていることが明らかになった
Antiproliferative effect of bacterial cyclodipeptides in the HeLa line of human cervical cancer reveals multiple protein kinase targeting, including mTORC1/C2 complex inhibition in a TSC1/2-dependent manner.
PMID: 32617785 DOI: 10.1007/s10495-020-01619-z.
抄録
ヒトパピローマウイルス（HPV）感染による子宮頸部腺癌は、癌遺伝子、原癌遺伝子、腫瘍抑制因子を含む複数の経路の制御異常によって発生する侵攻性の癌である。Ras-ERK経路とクロストークするPI3K/Akt/mTOR経路は、がんの攻撃性、転移、再発、薬剤耐性に関連するシグナル経路を含む子宮頸がん（CC）と関連している。細菌性シクロジペプチド（CDP）は、HeLa細胞においてAkt/S6kリン酸化を阻害して細胞毒性を示すことから、CDPsの細胞毒性のメカニズムを解明した。結果は、CDPsの抗増殖効果は、TSC1/TSC2依存的な方法でmTORC1/mTORC2複合体を阻害し、PI3K/Akt/mTOR経路をブロックすることによって発生したことを示した。さらに、CDPsは、生存、増殖、浸潤、アポトーシス、オートファジー、およびそのようなPI3K/Akt/mTOR、Ras/Raf/MEK/ERK1/2、PI3K/JNK/PKA、p27Kip1/CDK1/survivivin、MAPK、HIF-1、Wnt/βなどのエネルギー代謝に関与する複数のシグナル伝達経路からのタンパク質キナーゼをブロックした。-カテニン、HSP27、EMT、CSC、およびEGF/ErbB2/HGF/Metなどの受容体。このように、CDPsの抗増殖効果により、HeLa細胞の悪性化に関与するシグナル伝達経路のクロストークを特定することが可能となり、細菌性CDPsがヒト子宮頸部腺癌治療における抗悪性腫瘍薬として検討される可能性が示唆された。
Cervix adenocarcinoma rendered by human papillomavirus (HPV) integration is an aggressive cancer that occurs by dysregulation of multiple pathways, including oncogenes, proto-oncogenes, and tumor suppressors. The PI3K/Akt/mTOR pathway, which cross-talks with the Ras-ERK pathway, has been associated with cervical cancers (CC), which includes signaling pathways related to carcinoma aggressiveness, metastasis, recurrence, and drug resistance. Since bacterial cyclodipeptides (CDPs) possess cytotoxic properties in HeLa cells with inhibiting Akt/S6k phosphorylation, the mechanism of CDPs cytotoxicity involved was deepened. Results showed that the antiproliferative effect of CDPs occurred by blocking the PI3K/Akt/mTOR pathway, inhibiting the mTORC1/mTORC2 complexes in a TSC1/TSC2-dependent manner. In addition, the CDPs blocked protein kinases from multiple signaling pathways involved in survival, proliferation, invasiveness, apoptosis, autophagy, and energy metabolism, such as PI3K/Akt/mTOR, Ras/Raf/MEK/ERK1/2, PI3K/JNK/PKA, p27Kip1/CDK1/survivin, MAPK, HIF-1, Wnt/β-catenin, HSP27, EMT, CSCs, and receptors, such as EGF/ErbB2/HGF/Met. Thus, the antiproliferative effect of the CDPs made it possible to identify the crosstalk of the signaling pathways involved in HeLa cell malignancy and to suggest that bacterial CDPs may be considered as a potential anti-neoplastic drug in human cervical adenocarcinoma therapy.