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HIV-1コントローラーにおけるCDKN1A/p21の発現増加は、ZC3H12A/MCPIP1の発現増加と相関していた
Increased expression of CDKN1A/p21 in HIV-1 controllers is correlated with upregulation of ZC3H12A/MCPIP1.
PMID: 32615986 PMCID: PMC7333275. DOI: 10.1186/s12977-020-00522-4.
抄録
背景:
単球化学戦術タンパク質誘導タンパク質1（ZC3H12A/MCPIP1）やサイクリン依存性キナーゼ阻害剤CDKN1A/p21のようないくつかの多機能性細胞タンパク質は、ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）に対する細胞感受性を調節することができる。いくつかの研究では、CDKN1A/p21が自然にHIV-1複製を制御する個体（HIC）の細胞で高レベルでex vivoで発現していることが示されており、最近の研究では、腎癌細胞のモデルでZC3H12A/MCPIP1とCDKN1A/p21転写物の協調的な調節を支持している。ここでは、検出不能（エリートコントローラー-EC）または低ウイルス負荷（ヴィレミックコントローラー-VC）のHICにおけるZC3H12A/MCPIP1とCDKN1A/p21のmRNA発現との関連性を検討した。
BACKGROUND: Some multifunctional cellular proteins, as the monocyte chemotactic protein-induced protein 1 (ZC3H12A/MCPIP1) and the cyclin-dependent kinase inhibitor CDKN1A/p21, are able to modulate the cellular susceptibility to the human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1). Several studies showed that CDKN1A/p21 is expressed at high levels ex vivo in cells from individuals who naturally control HIV-1 replication (HIC) and a recent study supports a coordinate regulation of ZC3H12A/MCPIP1 and CDKN1A/p21 transcripts in a model of renal carcinoma cells. Here, we explored the potential associations between mRNA expression of ZC3H12A/MCPIP1 and CDKN1A/p21 in HIC sustaining undetectable (elite controllers-EC) or low (viremic controllers-VC) viral loads.
結果:
HICのPBMCにおけるZC3H12A/MCPIP1およびCDKN1A/p21 mRNAレベルの選択的な上昇が、ART抑制群およびHIV-1陰性対照群と比較して認められた（P≦0.02）。HIC群と対照群を合わせたHIC群では、両転写物の発現に中程度の正の相関（r≧0.57; P≦0.014）が認められた。CDKN1A/p21のmRNAレベルとHICにおける活性化CD4 T細胞レベルとの間には正の相関が認められた（r≥0.53; P≤0.017）。公表されているトランスクリプトームデータの再解析により、ZC3H12A/MCPIP1とCD4 T細胞および単球のCDKN1A/p21 mRNAレベルとの間には、HICおよび他のHIV陽性対照群の異種コホートのCD4 T細胞および単球のCDKN1A/p21 mRNAレベルとの間に正の関連性があることが確認された。
RESULTS: We found a selective upregulation of ZC3H12A/MCPIP1 and CDKN1A/p21 mRNA levels in PBMC from HIC compared with both ART-suppressed and HIV-negative control groups (P≤ 0.02) and higher MCPIP1 and p21 proteins levels in HIC than in HIV-1 negative subjects. There was a moderate positive correlation (r ≥ 0.57; P ≤ 0.014) between expressions of both transcripts in HIC and in HIC combined with control groups. We found positive correlations between the mRNA level of CDKN1A/p21 with activated CD4 T cells levels in HIC (r ≥ 0.53; P ≤ 0.017) and between the mRNA levels of both CDKN1A/p21 (r = 0.74; P = 0.005) and ZC3H12A/MCPIP1 (r = 0.58; P = 0.040) with plasmatic levels of sCD14 in EC. Reanalysis of published transcriptomic data confirmed the positive association between ZC3H12A/MCPIP1 and CDKN1A/p21 mRNA levels in CD4 T cells and monocytes from disparate cohorts of HIC and other HIV-positive control groups.
結論:
これらのデータは、生体内でのHIV-1複製が自然に抑制されている状況下でのZC3H12A/MCPIP1とCDKN1A/p21の同時発現の増加と、HIV陽性者の異種コホートにおけるこれらの細胞因子の発現の正の相関を初めて示している。ZC3H12A/MCPIP1とCDKN1A/p21をつなぐ共通の制御経路の存在は、HIV-1複製制御に相乗効果をもたらす可能性があり、これらの多機能宿主因子を薬理学的に操作することで、HIV-1複製と疾患進行を予防するための新たな治療法の展望を開く可能性がある。
CONCLUSIONS: These data show for the first time the simultaneous upregulation of ZC3H12A/MCPIP1 and CDKN1A/p21 transcripts in the setting of natural suppression of HIV-1 replication in vivo and the positive correlation of the expression of these cellular factors in disparate cohorts of HIV-positive individuals. The existence of a common regulatory pathway connecting ZC3H12A/MCPIP1 and CDKN1A/p21 could have a synergistic effect on HIV-1 replication control and pharmacological manipulation of these multifunctional host factors may open novel therapeutic perspectives to prevent HIV-1 replication and disease progression.