HIV-1サブタイプC感染したファウンダーは樹状細胞の炎症反応を調節する

HIV-1 subtype C transmitted founders modulate dendritic cell inflammatory responses.

• Evelyn Ngwa Lumngwena
• Simon Metenou
• Lindi Masson
• Claudia Cicala
• James Arthos
• Zenda Woodman

抄録

背景:

異性間での感染は依然としてHIV-1感染の主な経路であり、女性性器管（FGT）の炎症は感染リスクを高める。しかし、炎症が感染を促進するメカニズムは完全には解明されていない。シミアン免疫不全ウイルスに感染したアカゲザルでは、樹状細胞（DC）を介したCD4+ T細胞のFGTへのリクルートが感染に重要であった。本研究の目的は、感染創始者（TF）と慢性感染（CI）エンベロープ（Env）偽型ウイルス（PSV）に対する反応におけるケモカインおよび炎症性サイトカイン産生を比較することにより、樹状細胞が媒介するHIV感染のメカニズムを明らかにすることであった。

BACKGROUND: Heterosexual transmission remains the main route of HIV-1 transmission and female genital tract (FGT) inflammation increases the risk of infection. However, the mechanism(s) by which inflammation facilitates infection is not fully understood. In rhesus macaques challenged with simian immunodeficiency virus, dendritic cell (DC) mediated recruitment of CD4+ T cells to the FGT was critical for infection. The aim of this study was to delineate the mechanisms underlying DC-mediated HIV infection by comparing chemokine and pro-inflammatory cytokine production in response to transmitted founder (TF) and chronic infection (CI) Envelope (Env) pseudotyped viruses (PSV).

結果:

単球由来DC(MDDCs)をPSVと4人のマッチしたTFとCIのペアを表す組換えgp140で刺激し、マルチプレックスイムノアッセイでサイトカイン分泌を測定した。我々は、4/9のEnvは、堅牢なMDDCの炎症反応を誘導し、それらのうち、3つは、TFからクローニングされたことを発見した。全体的に、TF Envは健康なドナーからのMDDCに炎症性サイトカインやケモカインを高濃度で分泌するように誘導し、TF Envの方が炎症の誘導に優れていることを示唆している。炎症性サイトカインと関連したシグナル伝達経路を評価したところ、TF EnvとCIの変異体とgp140クローンのPSVが同程度のレベルでERKとJNKを活性化することが明らかになった。組換え可溶性DC-SIGNはPSVによるサイトカインの放出とERKの活性化を抑制し、Env-DC-SIGN結合がMDDC刺激に一部関与していることが示唆された。したがって、Envクローンは、まだ同定されていない別のシグナル伝達経路を介してMDDC免疫応答を異なる方法で刺激する可能性があります。

RESULTS: Monocyte-derived DCs (MDDCs) were stimulated with PSV and recombinant gp140 representing matched TF and CI pairs of four individuals and cytokine secretion measured by multiplex immuno-assay. We found that 4/9 Env induced robust MDDC inflammatory responses and of those, three were cloned from TFs. Overall, TF Env induced MDDCs from healthy donors to secrete higher concentrations of inflammatory cytokines and chemokines than those from CI, suggesting TF Env were better inducers of inflammation. Assessing the signalling pathway associated with inflammatory cytokines, we found that PSV of matched TF and CI variants and a gp140 clone activated ERK and JNK to similar levels. Recombinant soluble DC-SIGN inhibited cytokine release and activation of ERK by PSV, suggesting that Env-DC-SIGN binding was partly involved in MDDC stimulation. Therefore, Env clones might differentially stimulate MDDC immune responses via alternative, yet unidentified signalling pathways.

結論:

このことは、ウイルスの遺伝学がHIV感染時の炎症反応に影響を与えていることを示唆している。既存の感染がない場合、TFによるより大きな炎症反応の誘導は、IL-10による免疫反応を抑制しながら感染部位への標的細胞の流入を促進することで、健康なFGT内でのウイルスの生存を促進する可能性がある。

CONCLUSION: Overall, this could suggest that the genetics of the virus itself influences inflammatory responses during HIV infection. In the absence of pre-existing infections, induction of greater inflammatory response by TFs might favour virus survival within the healthy FGT by driving an influx of target cells to sites of infection while suppressing immune responses via IL-10.