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フェノール酸の一種であるガリン酸は、ヒストン脱アセチル化酵素1および2の発現を阻害することで、前立腺がんの進行を抑制します
Gallic acid, a phenolic acid, hinders the progression of prostate cancer by inhibition of histone deacetylase 1 and 2 expression.
PMID: 32615369 DOI: 10.1016/j.jnutbio.2020.108444.
抄録
ガリン酸（GA）は、抗がん作用を含む多様な生物学的活性を有することが知られています。ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）は、腫瘍抑制遺伝子の転写を制御しており、様々な腫瘍で過剰発現し、腫瘍の発生、進行、予後不良の原因となる。本研究では、GAがPCa細胞におけるHDAC1および2の発現を調節することで、前立腺癌（PCa）の進行を抑制する効果を実証することを目的としています。研究の根拠を証明するために、多様な実験方法を用いた。GA は正常な細胞ではなく PCa の細胞株だけの細胞生存率を減らし、（別の HDAC 阻害剤、ヒドロキサム酸スベロイルアニリドに反して）またコロニーおよび腫瘍のスフェロイドの形成を抑制しました。GAへの曝露は、ミトコンドリア膜電位（ΔΨm）を減少させ、アポトーシス細胞の数を増加させ、DNA断片化を誘導した。ウェスタンブロット解析の結果、HDAC1と2の発現が低下し、タンパク質レベルでアセチルp53の発現が上昇し、その後、細胞周期関連遺伝子の発現が低下することが明らかになった。増殖細胞核抗原（PCNA）、サイクリンD1およびE1の発現を低下させ、細胞周期停止遺伝子p21の発現を上昇させ、両PCa細胞株において、Bax、Bcl-2、切断カスパーゼ-3およびポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ1などのアポトーシス内在性経路関連遺伝子の発現を調節しました。さらに、PC-3細胞由来の腫瘍異種移植マウスモデルにGAを8週間経口投与すると、組織学的解析により、腫瘍の大きさが減少し、腫瘍構造が損傷し、腫瘍腫瘤中のHDAC1、2およびPCNAの発現がダウンレギュレーションされることが確認されました。これらの結果から、GAはHDAC1および2の発現を抑制することでPCaの進行を抑制し、HDACs阻害剤および抗PCa治療薬としてのGAの可能性を示していると考えられます。
Gallic acid (GA) is known to possess diverse biological activities, including anticancer. Histone deacetylase (HDACs) are controlled by tumor suppressor gene transcription and are overexpressed in various tumors, resulting in tumor development, progression and poor prognosis. This study aims to demonstrate the effect of GA on inhibition of prostate cancer (PCa) progression by modulating the expression of HDAC1 and 2 in PCa cells. To prove our research rationale, we used diverse experimental methods. GA decreased the cell viability of only PCa cell lines and not normal cells (contrary to another HDAC inhibitor, suberoylanilide hydroxamic acid) and also inhibited colony and tumor spheroid formation. Exposure to GA decreased the mitochondrial membrane potential (ΔΨm), increased the number of apoptotic cells and induced DNA fragmentation. Western blot analysis revealed down-regulated expression of HDAC1 and 2, leading to up-regulation of acetyl-p53 expression at the protein level, subsequent to down-regulating the expression of cell-cycle-related genes, i.e., proliferating cell nuclear antigen (PCNA), Cyclin D1 and E1, up-regulating the expression of cell cycle arrest gene p21 and regulating the expression of apoptosis intrinsic pathway-related genes, such as Bax, Bcl-2, cleaved Caspase-3 and poly (ADP-ribose) polymerase 1 in both PCa cell lines. Furthermore, oral administration of GA for 8 weeks on PC-3 cells-derived tumor xenograft mice model decreases the tumor size, damages the tumor structure and down-regulates the expression of HDAC1 and 2 and PCNA in tumor mass, as confirmed by histological analysis. These results indicated that GA may hinder the PCa progression by inhibiting HDAC1 and 2 expression, thereby demonstrating the potential of GA to be used as HDACs inhibitor and anti-PCa therapeutics.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.