リスク推定のための研究の適合性を評価する際の線量反応モデルの不確実性を評価するためのモデル平均化手法

Model averaging methods for the evaluation of dose-response model uncertainty when assessing the suitability of studies for estimating risk.

• William Mendez
• Kan Shao
• Janice S Lee
• Ila Cote
• Ingrid L Druwe
• Allen Davis
• Jeffrey S Gift

抄録

本論文では、高レベルの曝露レベルの集団を対象とした研究から低用量リスクを外挿する際に、用量反応の不確実性を考慮するための複数のモデルとモデル平均化の使用について説明する。我々が適用したモデル平均化アプローチは、主にモデル制約を緩和することにより、米国食品医薬品局（FDA）が開発した革新的な手法に基づいている。モデル制約を緩和することで、より広範なモデル形態のセットを使用してモデルの不確実性を評価することができ、モデル平均化の文脈の中で、個々の制約のないモデルの適用に関連した主要な懸念である極端な超直線性を生じさせなかった。台湾の人口に対する無機ヒ素暴露と潜在的な発がん性影響との関係についての研究は、このアプローチを説明するために使用されている。我々は、台湾の集団における膀胱がんおよび肺がんの2つの発表されたプロスペクティブ・コホート研究から報告された症例数を調整し、潜在的な共変量および寿命未満の被曝を考慮して（生涯のがん発生率への影響を推定するために）調整し、ブートストラップ法を用いて飲料水および食事摂取量からのμg/kg/日の無機ヒ素線量を取り巻く不確実性を推定し、ベイズ情報基準で重み付けされた複数のモデルを調整された発生率および線量データに適合させ、線量特異的な平均値、2.5％および97.5％を生成した。5.5％および97.5％のリスク推定値を作成した。拘束モデルと非拘束モデルの幅広いセットを個別に適用した場合とモデル平均化の枠組みで適用した場合の適切なモデル適合からの乖離が大きいことから、台湾の研究における推定線量から、ヒ素摂取量が比例的に低い米国のような国に関連性のあるより低い線量へのリスク外挿には、モデルの不確実性がかなり存在することが示唆された。

This paper describes the use of multiple models and model averaging for considering dose-response uncertainties when extrapolating low-dose risk from studies of populations with high levels of exposure. The model averaging approach we applied builds upon innovative methods developed by the U.S. Food and Drug Administration (FDA), principally through the relaxing of model constraints. The relaxing of model constraints allowed us to evaluate model uncertainty using a broader set of model forms and, within the context of model averaging, did not result in the extreme supralinearity that is the primary concern associated with the application of individual unconstrained models. A study of the relationship between inorganic arsenic exposure to a Taiwanese population and potential carcinogenic effects is used to illustrate the approach. We adjusted the reported number of cases from two published prospective cohort studies of bladder and lung cancer in a Taiwanese population to account for potential covariates and less-than-lifetime exposure (for estimating effects on lifetime cancer incidence), used bootstrap methods to estimate the uncertainty surrounding the µg/kg-day inorganic arsenic dose from drinking water and dietary intakes, and fit multiple models weighted by Bayesian Information Criterion to the adjusted incidence and dose data to generate dose-specific mean, 2.5th and 97.5th percentile risk estimates. Widely divergent results from adequate model fits for a broad set of constrained and unconstrained models applied individually and in a model averaging framework suggest that substantial model uncertainty exists in risk extrapolation from estimated doses in the Taiwanese studies to lower doses more relevant to countries like the U.S. that have proportionally lower arsenic intake levels.

Copyright © 2020. Published by Elsevier Ltd.