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GPR55アゴニストであるO-1602のシクロホスファミド誘発性ラット出血性膀胱炎への効果
The effect of O-1602, a GPR55 agonist, on the cyclophosphamide-induced rat hemorrhagic cystitis.
PMID: 32615180 DOI: 10.1016/j.ejphar.2020.173321.
抄録
本研究の目的は、GPR55アゴニストであるO-1602がシクロホスファミド（CYP）誘発性膀胱炎および炎症性パラメータの変化を逆転させ、膀胱の炎症および過剰活動の発症を示唆するかどうかを検討することであった。このことが確認されれば、新規カンナビノイド受容体であるGPR55を刺激することは、CYP誘発性出血性膀胱炎の治療法として合理的な戦略となる可能性がある。実験は、雌のWistarラットを用いて行った。CYP誘発性出血性膀胱炎に関する我々の発表した研究の方法論に基づき、CYP、O-1602またはCYPプラスO-1602の投与後に実験を行った。これらの実験には、外科的処置、意識的膀胱測定、エバンスブルー色素漏出法を用いた膀胱浮腫と尿道膜厚の測定、および特定のELISAキットを用いた生化学的分析が含まれている。O-1602はCYP誘発性デトルソー過剰活動の症状を改善し、排泄量の増加（0.59対0.93ml）、デトルソー過剰活動指数の低下（703対115cm H2O/ml）をもたらしました。CYPを投与された動物にGPR55アゴニストを静脈内投与すると、エバンスブルー外への滲出量が有意に減少し、尿膜厚が増加した。また、O-1602は、脳由来神経栄養因子、神経成長因子、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、インターロイキン1-β、インターロイキン-6、腫瘍壊死因子α、マロンジアルデヒド、ニトロチロシン、オクルーディン、および有機カチオントランスポーター3の濃度を回復させることにより、CYPのプロ炎症活性を逆転させた。GPR55アゴニストであるO-1602は、膀胱炎の炎症性基盤を標的とした新しいクラスの尿路保護剤である。今回の論文は、O-1602をCYP誘発性膀胱炎の治療薬として提案した最初の論文である。
The goal of our study was to determine whether GPR55 agonists, O-1602, could reverse the cyclophosphamide (CYP)-induced changes in cystometric and inflammatory parameters, indicative of the development of bladder inflammation and overactivity. If confirmed, the stimulation of novel cannabinoid receptor - GPR55, could be a reasonable strategy as a treatment of CYP-induced haemorrhagic cystitis. The experiments were conducted in female Wistar rats. Based on the methodology of our published studies on CYP-induced heamorrhagic cystitis we performed experiments after administration of CYP, O-1602 or CYP plus O-1602. These included surgical procedures, conscious cystometry, measurements of bladder oedema and urothelium thickness using the Evans Blue dye leakage technique, as well as biochemical analyses with particular ELISA kits. O-1602 ameliorated the symptoms of CYP-induced detrusor overactivity leading to an increase in voided volume (0.59 vs. 0.93 ml), and lowering the detrusor overactivity index (703 vs. 115 cm H2O/ml). Intravenous administration of the GPR55 agonist to animals that received CYP significantly decreased Evans Blue extravasation and increased urothelium thickness. O-1602 also reversed the pro-inflammatory activity of CYP by restoring concentrations of brain-derived neurotrophic factor, nerve growth factor, calcitonin gene related peptide, interleukin 1-beta, interleukin-6, tumour necrosis factor alpha, malondialdehyde, nitrotyrosine, occludin, and organic cation transporter 3. GPR55 agonist, O-1602, represents a novel class of uroprotective agents, targeting the inflammatory basis of cystitis. To our knowledge, this is the first paper proposing O-1602 agent, as a candidate for future studies in the treatment of CYP-induced cystitis.
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