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大腸癌における変化したエネルギー代謝を標的とする。癌化リプログラミング、TCAサイクルの中心的役割と治療の機会
Targeting Altered Energy Metabolism in Colorectal Cancer: Oncogenic Reprogramming, the Central Role of the TCA Cycle and Therapeutic Opportunities.
PMID: 32610612 DOI: 10.3390/cancers12071731.
抄録
大腸がん（CRC）は、世界で最も頻度の高いがんの一つです。遺伝的およびエピジェネティックな変化、炎症性腸疾患、生活習慣や食生活の要因など、複数の要因がCRCの発症と因果関係にある。悪性化の過程では、がん細胞の成長と増殖を促進するために、細胞のエネルギー代謝が再プログラムされる。このレビューでは、まず、CRCに見られるエネルギー代謝の主な変化を説明し、発がんシグナルと主要代謝酵素のドライバー変異が重要な影響を与えていることを明らかにする。次に、このプロセスにおけるミトコンドリアとトリカルボン酸（TCA）サイクルの中心的役割を強調し、腫瘍微小環境における腫瘍と間質細胞間の代謝クロストークも考慮する。特定された癌特異的な代謝変化は、低分子阻害剤の開発のための新たな治療標的を提供した。有望な薬剤は臨床試験中であり、イソクエン酸脱水素酵素、ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ、ピルビン酸脱水素酵素複合体（PDC）およびα-ケトグルタル酸脱水素酵素（KGDH）を含むTCAサイクルの酵素を標的としている。最後に、PDCとKGDHの両方の阻害剤であるα-リポ酸誘導体CPI-613に注目し、標的治療のための抗腫瘍効果を明らかにする。
Colorectal cancer (CRC) is among the most frequent cancer entities worldwide. Multiple factors are causally associated with CRC development, such as genetic and epigenetic alterations, inflammatory bowel disease, lifestyle and dietary factors. During malignant transformation, the cellular energy metabolism is reprogrammed in order to promote cancer cell growth and proliferation. In this review, we first describe the main alterations of the energy metabolism found in CRC, revealing the critical impact of oncogenic signaling and driver mutations in key metabolic enzymes. Then, the central role of mitochondria and the tricarboxylic acid (TCA) cycle in this process is highlighted, also considering the metabolic crosstalk between tumor and stromal cells in the tumor microenvironment. The identified cancer-specific metabolic transformations provided new therapeutic targets for the development of small molecule inhibitors. Promising agents are in clinical trials and are directed against enzymes of the TCA cycle, including isocitrate dehydrogenase, pyruvate dehydrogenase kinase, pyruvate dehydrogenase complex (PDC) and α-ketoglutarate dehydrogenase (KGDH). Finally, we focus on the α-lipoic acid derivative CPI-613, an inhibitor of both PDC and KGDH, and delineate its anti-tumor effects for targeted therapy.