細胞ストレスに続く分泌シャペロンproSAASの発現と保持の増加

Increased expression and retention of the secretory chaperone proSAAS following cell stress.

• Manita Shakya
• Taha Yildirim
• Iris Lindberg

抄録

ニューロンや内分泌細胞の分泌経路には、細胞ストレスに対抗するために設計された様々なメカニズムが含まれています。これらには、アンフォールドされていないタンパク質応答経路だけでなく、分泌された分子と膜結合分子のプロテオスタティック制御を確実にするために集合的に働く多様なシャペロンタンパク質も含まれている。これらのシャペロンの中で最も研究されていないものの一つは、proSAASとして知られている神経および内分泌特異的分子である。この小さなシャペロン蛋白質は、インビトロでもセルロでも強力な抗凝集剤として作用し、アルツハイマー病の脳脊髄液バイオマーカーとしても知られています。本研究では、proSAASが他の分泌シャペロンと同様にストレス応答性タンパク質である可能性を検討した。その結果、神経細胞や内分泌細胞をストレス因子であるチュニカマイシンやタプシガルギンに曝露すると、Neuro2A細胞ではproSAASのmRNAとタンパク質が増加することがわかった。逆説的に、proSAASの分泌はこれらの同じ薬剤によって阻害される。Neuro2A細胞を低濃度の低酸素ストレス誘発剤である塩化コバルトや酸化ストレス因子である亜ヒ酸ナトリウムに曝露すると、細胞内のproSAAS含量が増加し、proSAASの分泌が減少する。これらの結果から、小分泌シャペロンであるproSAASの細胞レベルは、細胞ストレスによって正に制御されていることが示唆された。

The secretory pathway of neurons and endocrine cells contains a variety of mechanisms designed to combat cellular stress. These include not only the unfolded protein response pathways but also diverse chaperone proteins that collectively work to ensure proteostatic control of secreted and membrane-bound molecules. One of the least studied of these chaperones is the neural- and endocrine-specific molecule known as proSAAS. This small chaperone protein acts as a potent anti-aggregant both in vitro and in cellulo and also represents a cerebrospinal fluid biomarker in Alzheimer's disease. In the present study, we have examined the idea that proSAAS, like other secretory chaperones, might represent a stress-responsive protein. We find that exposure of neural and endocrine cells to the cell stressors tunicamycin and thapsigargin increases cellular proSAAS mRNA and protein in Neuro2A cells. Paradoxically, proSAAS secretion is inhibited by these same drugs. Exposure of Neuro2A cells to low concentrations of the hypoxic stress inducer cobalt chloride, or to sodium arsenite, an oxidative stressor, also increases cellular proSAAS content and reduces its secretion. We conclude that the cellular levels of the small secretory chaperone proSAAS are positively modulated by cell stress.