ヒト大腸がんにおけるUPF3a発現の機能と臨床的意義

Functions and Clinical Significance of UPF3a Expression in Human Colorectal Cancer.

• Xinmin Bao
• Yuji Huang
• Weimin Xu
• Gongyou Xiong

抄録

背景:

ナンセンス媒介mRNA崩壊(NMD)は、早期終結コドン(PTC)を持つmRNAを分解し、PTC変異を持つ未分解mRNAは、その補償遺伝子をアップレギュレーションすることで、遺伝的補償応答(GCR)を誘導することができる。UPF3aとは、NMD経路やGCRに関与するアップフレームシフト3A（UPF3a）を指す。NMD経路を阻害する一方で、GCRを刺激する。特筆すべきは、UPF3aのがんにおける役割は明らかにされていないことである。

Background: Nonsense-mediated mRNA decay (NMD) can degrade mRNAs with a premature termination codon (PTC), and undegraded mRNAs with PTC mutations can induce a genetic compensation response (GCR) by upregulating its compensatory genes. UPF3a refers to up-frame shift 3A (UPF3a) participating in NMD pathway and GCR. It inhibits the NMD pathway while it stimulates GCR. Notably, the role of UPF3a in cancer remains unclear.

目的:

大腸がん（CRC）の予後マーカーの同定と発見は、臨床的に大きな意義を持つ。本研究の目的は、CRCにおけるUPF3a発現の臨床的意義を調べることであった。

Purpose: The identification and discovery of prognostic markers for colorectal cancer (CRC) are of great clinical significance. The aim of this study was to investigate clinical significance of UPF3a expression in CRC.

材料と方法:

UPF3a の発現は、新鮮な CRC 組織および遠隔転移組織を対象に、定量的リアルタイム PCR、ウェスタンブロッティング、免疫組織化学染色を用いて調べた。2008年1月から2012年12月までに採取した158例のCRC患者を対象に、組織マイクロアレイ免疫組織化学染色法を用いてUPF3aと臨床病理学的特徴との関連を調べ、CRCの予後を解析した。

Materials and Methods: UPF3a expression was examined in fresh CRC tissues and pared distant metastatic tissues using quantitative real-time PCR, Western blotting and immunohistochemistry staining. Tissue microarray immunohistochemical staining was used to study the relationship of UPF3a with clinicopathological features in 158 CRC patient samples collected from January 2008 to December 2012, and prognosis of CRC was analyzed.

結果:

その結果、UPF3aの発現は原発巣よりも転移巣の方が高かった。さらに、UPF3aの高発現は、CRC患者のTNM病期（p=0.009）、肝転移および再発（p<0.001）と有意に関連していた。Cancer Genome Atlas（TCGA）データベースでも同様の傾向が示された。CRC細胞では、UPF3aをノックダウンすると遊走能が低下した。Kaplan-Meier生存期間解析の結果、UPF3aの高発現、TNMステージは患者の予後不良と有意に関連していた（いずれもP＜0.01）。さらに、一変量解析および多変量解析のCox解析では、高UPF3a発現はCRC患者の全生存期間と無病生存期間の両方に独立した危険因子であることが明らかになった（いずれもP<0.01）。

Results: The expression of UPF3a was higher in metastatic tissues than that in primary sites. Moreover, high expression of UPF3a was significantly associated with TNM stage (p=0.009), liver metastasis and recurrence (p<0.001) in CRC patients. The Cancer Genome Atlas (TCGA) database showed the same trend. In CRC cells, knockdown of UPF3a led to a decline in the migration potential. Kaplan-Meier survival analysis revealed that high UPF3a expression, TNM stage were significantly associated (all P<0.01) with poor prognosis for patients. Furthermore, univariate and multivariate Cox analysis revealed that high UPF3a expression was independent risk factor for both overall survival and disease-free survival of CRC patients (all P<0.01).

結論:

その結果、UPF3aが高レベルであると、がんの攻撃性やCRCの予後不良につながる可能性があることが示されました。標的化されたUPF3aは、CRC患者の予後を改善するための新規かつ効果的な遺伝子治療として作用する可能性がある。

Conclusion: Results showed that high levels of UPF3a could lead to aggressiveness and poor CRC prognosis. Targeted UPF3a can act as a novel and effective gene therapy for CRC patients to make a better prognosis.

© 2020 Bao et al.