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p32/C1QBPは、ミトコンドリアの機能不全やアポトーシスに関連するミトコンドリアの連結性を維持するために、OMA1依存性のタンパク質分解処理を制御しています
p32/C1QBP regulates OMA1-dependent proteolytic processing of OPA1 to maintain mitochondrial connectivity related to mitochondrial dysfunction and apoptosis.
PMID: 32606429 PMCID: PMC7327069. DOI: 10.1038/s41598-020-67457-w.
抄録
ミトコンドリアは、様々な生理的・ストレス刺激に応答して融合・分裂を行うダイナミックな小器官であり、エネルギー代謝、細胞内シグナル伝達、アポトーシスなど、ミトコンドリアの多様な機能に重要な役割を果たしています。OPA1はミトコンドリアの内膜融合を担うダイナミン様GTPaseであり、その機能は様々な代謝ストレスに応じてタンパク質分解的に切断されることで制御されています。また、ミトコンドリアの内膜融合を担うOPA1の機能は、様々な代謝ストレスに応じてタンパク質分解的に切断されることで制御されていることが明らかになってきた。本研究では、OPA1のタンパク質分解処理を制御することで、ミトコンドリアの形態を変化させているp32/C1QBPの役割を明らかにした。p32/C1QBPを遺伝子的にアブレーションすると、OMA1が活性化され、OPA1が切断され、ミトコンドリアの断片化と膨潤が起こる。p32/C1QBPの欠損は、ミトコンドリア呼吸と脂質利用を減少させ、細胞をミトコンドリアストレスに感作し、酸化的リン酸化から解糖への代謝シフトを誘発し、癌細胞のアポトーシスや3Dスフェロイド形成の阻害と相関していた。これらの結果は、ミトコンドリアによる細胞生理のユニークな制御を示唆しており、がんの新たな治療戦略の基礎を提供するものである。
Mitochondria are dynamic organelles that undergo fusion and fission in response to various physiological and stress stimuli, which play key roles in diverse mitochondrial functions such as energy metabolism, intracellular signaling, and apoptosis. OPA1, a mitochondrial dynamin-like GTPase, is responsible for the inner membrane fusion of mitochondria, and the function of OPA1 is regulated by proteolytic cleavage in response to various metabolic stresses. Growing evidences highlighted the importance of mitochondrial adaptation in response to metabolic stimuli. Here, we demonstrated the role of p32/C1QBP in mitochondrial morphology by regulating OMA1-dependent proteolytic processing of OPA1. Genetic ablation of p32/C1QBP activates OMA1, cleaves OPA1, and leads mitochondrial fragmentation and swelling. The loss of p32/C1QBP decreased mitochondrial respiration and lipid utilization, sensitized cells to mitochondrial stress, and triggered a metabolic shift from oxidative phosphorylation to glycolysis, which were correlated with apoptosis in cancer cells and the inhibition of 3D-spheroid formation. These results suggest a unique regulation of cell physiology by mitochondria and provide a basis for a new therapeutic strategy for cancer.