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母体のトリプトファン補給は、母体の慢性腎臓病によってプログラムされた高血圧に対する成人ラット子孫を保護します。トリプトファン代謝マイクロバイオームとアリール炭化水素受容体の含意
Maternal Tryptophan Supplementation Protects Adult Rat Offspring against Hypertension Programmed by Maternal Chronic Kidney Disease: Implication of Tryptophan-Metabolizing Microbiome and Aryl Hydrocarbon Receptor.
PMID: 32604820 PMCID: PMC7349830. DOI: 10.3390/ijms21124552.
抄録
高血圧や慢性腎臓病（CKD）は、早期に発症する可能性がある。様々な経路で生成されるトリプトファン代謝物は、有害な作用と有益な作用の両方を持つ。CKDでは、トリプトファン生成代謝物からの尿毒症毒素は、アリール炭化水素受容体（AHR）の内因性リガンドである。高血圧の発症には、AHR、一酸化窒素（NO）、レニン-アンジオテンシン系（RAS）、腸内細菌叢の相互作用が関与している。妊娠中のトリプトファン補給が、前述のメカニズムを介して成人の子孫に母体のCKDによってプログラムされた高血圧や腎臓病を予防できるかどうかを検討した。スプラague-Dawley（SD）雌ラットは、妊娠前にCKDを誘発するために3週間、通常の飼料または0.5％アデニンを補充した飼料を受け取った。妊娠中のコントロールまたはCKDラットには、ビヒクルまたはトリプトファン200mg/kg/日を妊娠中に経口投与した。雄の子孫を4つのグループ（= 8/グループ）に分けた：コントロール、CKD、トリプトファン補充（Trp）、およびCKDプラストリプトファン補充（CKDTrp）。すべてのラットを12週齢で犠牲にした。その結果、母体のCKDは成体の子孫に高血圧を誘発することがわかり、トリプトファン補充はそれを予防することができた。母体のCKD誘発性高血圧は、NOバイオアベイラビリティと非古典的RAS軸の障害と関連していることがわかった。母体のCKDとトリプトファンの補給は、成人の子孫の異なる腸内細菌叢のプロファイルを異なる形にした。母体のCKD誘発プログラムされた高血圧に対するトリプトファン補給の保護効果は、いくつかのトリプトファン代謝微生物とAHRシグナル伝達経路への変化に関連している。我々の知見は、発達起源の高血圧症におけるトリプトファン代謝微生物、AHR、NO、およびRASの間の相互作用をサポートしています。さらに、妊娠中のトリプトファン補給は、母体のCKDによってプログラムされた高血圧を予防するための潜在的なアプローチである可能性があります。
Hypertension and chronic kidney disease (CKD) can originate during early-life. Tryptophan metabolites generated by different pathways have both detrimental and beneficial effects. In CKD, uremic toxins from the tryptophan-generating metabolites are endogenous ligands of the aryl hydrocarbon receptor (AHR). The interplay between AHR, nitric oxide (NO), the renin-angiotensin system (RAS), and gut microbiota is involved in the development of hypertension. We examined whether tryptophan supplementation in pregnancy can prevent hypertension and kidney disease programmed by maternal CKD in adult offspring via the aforementioned mechanisms. Sprague-Dawley (SD) female rats received regular chow or chow supplemented with 0.5% adenine for 3 weeks to induce CKD before pregnancy. Pregnant controls or CKD rats received vehicle or tryptophan 200 mg/kg per day via oral gavage during pregnancy. Male offspring were divided into four groups ( = 8/group): control, CKD, tryptophan supplementation (Trp), and CKD plus tryptophan supplementation (CKDTrp). All rats were sacrificed at the age of 12 weeks. We found maternal CKD induced hypertension in adult offspring, which tryptophan supplementation prevented. Maternal CKD-induced hypertension is related to impaired NO bioavailability and non-classical RAS axis. Maternal CKD and tryptophan supplementation differentially shaped distinct gut microbiota profile in adult offspring. The protective effect of tryptophan supplementation against maternal CKD-induced programmed hypertension is relevant to alterations to several tryptophan-metabolizing microbes and AHR signaling pathway. Our findings support interplay among tryptophan-metabolizing microbiome, AHR, NO, and the RAS in hypertension of developmental origins. Furthermore, tryptophan supplementation in pregnancy could be a potential approach to prevent hypertension programmed by maternal CKD.