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CD27 および CD70 欠損症における臨床および免疫学的表現型の拡大と移植転帰
Extended clinical and immunological phenotype and transplant outcome in CD27 and CD70 deficiency.
PMID: 32603431 DOI: 10.1182/blood.2020006738.
抄録
CD27またはそのリガンドであるCD70をコードする遺伝子の二重項変異は、先天的な免疫異常の根底にあり、慢性ウイルス感染症、重症感染性単核球症、血球貪食性リンパ組織球症（HLH）、リンパ増殖、悪性腫瘍など、主にEBVに関連した免疫異常を特徴としている。自然史、免疫学的特徴、移植の転帰についての包括的な理解は、いまだに得られていない。ここでは、多施設共同の国際的な共同研究により、29 家族 49 例（CD27：33 例、CD70：16 例）の患者の臨床情報を収集し、これまで報告されていなかった 24 例を含め、CD27 には 16 例、CD70 には 8 例の変異が確認された。患者の大多数（90％）は診断時にEBV+であったが、感染性単核球症を呈したのは30％程度であった。リンパ増殖とリンパ腫が主な臨床症状であり（それぞれ70％と43％）、CD27欠損患者のうち9人がHLHを発症した。21人（43％）の患者がぶどう膜炎、関節炎、周期的発熱を含む自己炎症性の症状を呈した。詳細な免疫学的特徴を調べたところ、EBV特異的T細胞の不足を含むメモリーB細胞とT細胞の生成異常、CD8+ T細胞のエフェクター機能の低下が明らかになり、CD27/CD70シグナル伝達障害の臨床的特徴の背景にある細胞障害のメカニズムを明らかにした。19人の患者が成人になる前にリンパ腫が主な原因で同種造血幹細胞移植（造血幹細胞移植）を受けたが、95％の生存率で再発はなかった。我々のデータは、CD27およびCD70欠損患者のリンパ腫に対する顕著な素因を強調している。造血幹細胞移植後の優れた転帰は、特にリンパ腫への悪性転化を呈している患者において、この治療法を適時に実施することを支持するものである。
Biallelic mutations in the genes encoding CD27 or its ligand CD70 underlie inborn errors of immunity characterized predominantly by EBV-associated immune dysregulation, such as chronic viremia, severe infectious mononucleosis, hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), lymphoproliferation and malignancy. A comprehensive understanding of the natural history, immune characteristics and transplant outcomes has remained elusive. Here, in a multi-institutional global collaboration, we collected clinical information of 49 patients from 29 families (CD27 n=33, CD70 n=16), including 24 previously unreported individuals and identified a total of 16 distinct mutations in CD27, and 8 in CD70, respectively. The majority (90%) of patients were EBV+ at diagnosis, but only ~30% presented with infectious mononucleosis. Lymphoproliferation and lymphoma were the main clinical manifestations (70% and 43%, respectively), and 9 of the CD27-deficient patients developed HLH. Twenty-one (43%) patients developed autoinflammatory features including uveitis, arthritis and periodic fever. Detailed immunological characterization revealed aberrant generation of memory B and T cells, including a paucity of EBV-specific T cells, and impaired effector function of CD8+ T cells, thereby providing mechanistic insight into cellular defects underpinning the clinical features of disrupted CD27/CD70 signaling. Nineteen patients underwent allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) prior to adulthood predominantly because of lymphoma, with 95% survival without disease recurrence. Our data highlight the marked predisposition to lymphoma of both CD27- and CD70-deficient patients. The excellent outcome after HSCT supports the timely implementation of this treatment modality particularly in patients presenting with malignant transformation to lymphoma.
Copyright © 2020 American Society of Hematology.