エリスロマイシンは、DEL-1をアップレギュレートすることにより、好中球性炎症および粘膜疾患を抑制する

Erythromycin inhibits neutrophilic inflammation and mucosal disease by upregulating DEL-1.

• Tomoki Maekawa
• Hikaru Tamura
• Hisanori Domon
• Takumi Hiyoshi
• Toshihito Isono
• Daisuke Yonezawa
• Naoki Hayashi
• Naoki Takahashi
• Koichi Tabeta
• Takeyasu Maeda
• Masataka Oda
• Athanasios Ziogas
• Vasileia Ι Alexaki
• Triantafyllos Chavakis
• Yutaka Terao
• George Hajishengallis

抄録

マクロライド系抗生物質は抗炎症作用を示すが、その免疫調節機序についてはほとんど知られていない。本研究では、2つの異なる粘膜炎症性疾患モデル（LPS誘発性急性肺損傷およびリガチャー誘発性歯周炎）のマウスを用いて、エリスロマイシン（ERM）の抗炎症作用が分泌される恒常性タンパク質DEL-1のアップレギュレーションを介して媒介されることを明らかにした。内皮細胞由来のDEL-1の抗好中球リクルート作用と一致するように、ERMはDEL-1に依存した方法で肺と歯周組織への好中球浸潤を抑制した。ERM（ジョサマイシンやペニシリンなどの他の抗生物質ではなく）が致死的な肺炎や炎症性歯周骨喪失から保護したのに対し、ERMのこれらの保護効果はDEL-1欠損マウスでは廃止された。ERMは、ヒト肺微小血管内皮細胞において、成長ホルモン分泌促進受容体（GHSR）と相互作用し、JAK2を活性化することにより、MAPK p38を介してC/EBPβ依存性のDEL-1転写を誘導した。さらに、ERMは、JAK2だけでなく、PI3K/AKTシグナルにも依存する方法で、IL-17によって誘発されたDEL-1転写の阻害を逆転させた。DEL-1レベルは炎症性疾患や加齢に伴って著しく低下するため、ERMがDEL-1をアップレギュレートする能力は、炎症性疾患や加齢に関連した疾患の治療のための新たなアプローチとなる可能性がある。

Macrolide antibiotics exert anti-inflammatory effects; however, little is known regarding their immunomodulatory mechanisms. In this study, using two distinct mouse models of mucosal inflammatory disease (LPS-induced acute lung injury and ligature-induced periodontitis), we demonstrated that the anti-inflammatory action of erythromycin (ERM) is mediated through upregulation of the secreted homeostatic protein DEL-1. Consistent with the anti-neutrophil recruitment action of endothelial cell-derived DEL-1, ERM inhibited neutrophil infiltration in the lungs and the periodontium in a DEL-1-dependent manner. Whereas ERM (but not other antibiotics such as josamycin and penicillin) protected against lethal pulmonary inflammation and inflammatory periodontal bone loss, these protective effects of ERM were abolished in Del1-deficient mice. By interacting with the growth hormone secretagogue receptor (GHSR) and activating JAK2 in human lung microvascular endothelial cells, ERM induced C/EBPβ-dependent DEL-1 transcription, which was mediated by MAPK p38. Moreover, ERM reversed IL-17-induced inhibition of DEL-1 transcription, in a manner that was not only dependent on JAK2 but also on PI3K/AKT signaling. As DEL-1 levels are severely reduced in inflammatory conditions and with aging, the ability of ERM to upregulate DEL-1 may be a novel approach for the treatment of inflammatory and aging-related diseases.