局所特異的差異DNAメチル化と尿中ヒ素。低～中等度のヒ素曝露を有する成人の血液中のエピゲノムワイド関連研究

Locus-Specific Differential DNA Methylation and Urinary Arsenic: An Epigenome-Wide Association Study in Blood among Adults with Low-to-Moderate Arsenic Exposure.

• Anne K Bozack
• Arce Domingo-Relloso
• Karin Haack
• Mary V Gamble
• Maria Tellez-Plaza
• Jason G Umans
• Lyle G Best
• Joseph Yracheta
• Matthew O Gribble
• Andres Cardenas
• Kevin A Francesconi
• Walter Goessler
• Wan-Yee Tang
• M Daniele Fallin
• Shelley A Cole
• Ana Navas-Acien

抄録

背景:

ヒトの毒性物質であり発がん性物質でもあるヒ素（As）への慢性暴露は、依然として世界的な公衆衛生上の問題となっている。ヒ素への曝露が終了した後も健康リスクは持続することから、エピジェネティックな調節障害が曝露と健康結果との間のメカニズム的な関連性を示唆している。

BACKGROUND: Chronic exposure to arsenic (As), a human toxicant and carcinogen, remains a global public health problem. Health risks persist after As exposure has ended, suggesting epigenetic dysregulation as a mechanistic link between exposure and health outcomes.

目的:

我々は、低～中等度のAs曝露を有するアメリカンインディアン成人のコホートであるStrong Heart Studyにおいて、総尿中Asと遺伝子座特異的DNAメチル化との関連を調査した［総尿中As、クレアチニン：11.7（10.6）］。

OBJECTIVES: We investigated the association between total urinary As and locus-specific DNA methylation in the Strong Heart Study, a cohort of American Indian adults with low-to-moderate As exposure [total urinary As, creatinine: 11.7 (10.6)].

方法:

Illumina MethylationEPICアレイを用いて2,325人の参加者を対象にDNAメチル化を測定した。異なるメチル化位置（DMP）を検定するための線形モデルと、領域（DMR）を同定するためのDMRcate法を実装し、遺伝子オントロジー濃縮解析を行った。モデルは、推定細胞型比率、年齢、性別、肥満度指数、喫煙、教育、推定糸球体濾過率、研究センターで調整した。尿中のヒ素は、無機種とメチル化種の合計として測定した。

METHODS: DNA methylation was measured in 2,325 participants using the Illumina MethylationEPIC array. We implemented linear models to test differentially methylated positions (DMPs) and the DMRcate method to identify regions (DMRs) and conducted gene ontology enrichment analysis. Models were adjusted for estimated cell type proportions, age, sex, body mass index, smoking, education, estimated glomerular filtration rate, and study center. Arsenic was measured in urine as the sum of inorganic and methylated species.

結果:

調整モデルでは、20 CpGのメチル化は偽発見率（FDR）補正後の尿中Asと関連していた。ボンフェローニ補正後も、5つのCpGが尿中アス（）と関連しており、そのうち、 , , , , , , , , , , に位置していた。遺伝子にアノテーションされた11番染色体（chr11:2,322,050-2,323,247）上の1つのDMRを同定した。

RESULTS: In adjusted models, methylation at 20 CpGs was associated with urinary As after false discovery rate (FDR) correction (). After Bonferroni correction, 5 CpGs remained associated with total urinary As (), located in , , , , . We identified one DMR on chromosome 11 (chr11:2,322,050-2,323,247), annotated to ; genes.

DISCUSSION:

本研究は、Illumina MethylationEPICアレイを用いて、As曝露と遺伝子座特異的なDNAメチル化を調べた最初のエピゲノムワイドな関連研究の一つであり、As曝露に関するエピゲノムワイドな研究としては最大規模のものである。最上位のDMPは、シスチン/グルタミン酸輸送と抗酸化物質であるグルタチオンの生合成に関与する遺伝子で、Asによる酸化ストレスから保護する可能性がある。さらに、腫瘍の発生やグルコース代謝に関連する遺伝子にもDMPが存在していた。As に関連する DNA メチル化シグネチャが遺伝子発現と関連しているかどうか、あるいは疾患発症のバイオマーカーとして機能している可能性があるかどうかを調べるために、より多様な集団を対象とした研究を含め、さらなる研究が必要とされている。

DISCUSSION: This is one of the first epigenome-wide association studies to investigate As exposure and locus-specific DNA methylation using the Illumina MethylationEPIC array and the largest epigenome-wide study of As exposure. The top DMP was located in , a gene involved in cystine/glutamate transport and the biosynthesis of glutathione, an antioxidant that may protect against As-induced oxidative stress. Additional DMPs were located in genes associated with tumor development and glucose metabolism. Further research is needed, including research in more diverse populations, to investigate whether As-related DNA methylation signatures are associated with gene expression or may serve as biomarkers of disease development. https://doi.org/10.1289/EHP6263.