シクロオキシゲナーゼ2阻害剤としてのベンゼンスルホンアミド置換ジアリールピラゾールとその構造変化に関する分子論的考察

Molecular insights into benzene sulphonamide substituted diarylpyrazoles as cyclooxygenase-2 inhibitor and its structural modifications.

• D Priya
• M K Kathiravan

抄録

定量的構造活性相関（QSAR）は、リードの最適化におけるドラッグデザインのための現実的かつ最も成功している手法の一つである。シクロオキシゲナーゼ2阻害活性を有するジアリールピラゾールベンゼンスルホンアミド誘導体からの一連の44分子をQSARINSソフトウェアを用いてQSAR試験を行った。生成された2つの記述子qsarモデルは、クロスバリデーション離脱相関係数(Q)=0.5565、決定係数(R)=0.6530、(R)=0.8225、クロスバリデーション離脱相関係数(Q2)=0.5201、同一相関係数(CCC)=0.7262、CCC=0.7901、CCC=0.8930であり、有意な2つの記述子qsarモデルの生成は、クロスバリデーション離脱相関係数(Q)=0.5565、決定係数(R)=0.6530、(R)=0.8225、クロスバリデーション離脱相関係数(Q2)=0.5201、同一相関係数(CCC)=0.7262、CCC=0.7901、CCC=0.8930であった。記述子3D Molecular Representations of Structures based on Electronic diffraction (3D-MoRSEC-6) weighted by atomic charges (ここで、6は散乱パラメータ、Geary Autocorrelation-lag3/weighted by atomic Sanderson electronegativities (GATSe3)は、原子電荷と空間自己相関がシクロオキシゲナーゼ-2阻害作用(COX-2)活性に重要な役割を果たしていることを明らかにした。これらの重要な構造的知見に基づいて新規リード分子を設計し、開発した2つのディスクリプターモデルを用いてCOX-2阻害活性を予測した。また、このように設計された分子については、Autodock 4.2.6 を用いた分子ドッキング試験を実施し、吸収、分布、代謝、排泄、毒性の予測を行いました。活性部位領域の残基の親水性部分と疎水性部分の両方が、予測された最良の活性化合物と相互作用していた。本研究は、強力な酵素阻害に不可欠な重要な特性と重要な相互作用を示唆するものであり、本シリーズは新規シクロオキシゲナーゼ阻害剤としてのさらなる開発への有望なリードとなると考えられる。Ramaswamy H. Sarma氏によるものです。

Quantitative Structure Activity Relationship (QSAR) is one of the realistic and most successful methods for drug design in optimizing a lead. A series of forty-four molecules from diarylpyrazole benzene sulphonamide derivatives with their cyclooxygenase-2 inhibitory activity were subjected to qsar studies using QSARINS software. The significant two descriptor qsar model generated showed correlation coefficient of cross validation leave one out (Q)=0.5565, coefficient of determination (R)=0.6530, (R)=0.8225, cross validation leave many out (Q2)=0.5201, Concordance Correlation Coefficient (CCC)=0.7262, CCC=0.7901, and CCC=0.8930. The descriptor 3D Molecular Representations of Structures based on Electronic diffraction (3D-MoRSEC-6) weighted by atomic charges, where 6 is scattering parameter and Geary Autocorrelation-lag3/weighted by atomic Sanderson electronegativities (GATSe3) revealed that the atomic charges and spatial autocorrelation play a key role in Cyclooxygenase-2 inhibitory (COX-2) activity. New lead molecules were designed based on key structural findings and predicted for their COX-2 inhibitory activity using the developed two-descriptor model. Molecular docking studies were carried out for the best-designed molecules using Autodock 4.2.6 along with supportive absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity predictions. Both the hydrophilic as well as hydrophobic parts of the residues of active site regions interacted with best predicted active compounds. The study suggests crucial properties and key interactions that are essential for potent enzyme inhibition and finds this series as a promising lead for further development as novel cyclooxygenase agents. Communicated by Ramaswamy H. Sarma.