エンハンサーと遺伝子の相互作用解析により、2型糖尿病の感受性遺伝子として上皮成長因子受容体が同定された。

Enhancer-Gene Interaction Analyses Identified the Epidermal Growth Factor Receptor as a Susceptibility Gene for Type 2 Diabetes Mellitus.

• Yang Yang
• Shi Yao
• Jing Miao Ding
• Wei Chen
• Yan Guo

抄録

背景:

2型糖尿病（T2DM）の欠落した遺伝率の問題では、遺伝子間相互作用が重要な役割を果たしていることが知られている。エンハンサーと標的遺伝子との間の相互作用は、遺伝子制御や疾患発症に重要な役割を果たしている。本研究では、エンハンサーと標的遺伝子との遺伝的相互作用を明らかにすることを目的とした。

BACKGROUND: Genetic interactions are known to play an important role in the missing heritability problem for type 2 diabetes mellitus (T2DM). Interactions between enhancers and their target genes play important roles in gene regulation and disease pathogenesis. In the present study, we aimed to identify genetic interactions between enhancers and their target genes associated with T2DM.

方法:

T2DM患者2,696名とヨーロッパ系の対照者3,548名を対象に、エンハンサーとタンパク質コード遺伝子の遺伝的相互作用解析を行った。線形回帰モデルを用いて、タンパク質コード遺伝子の発現に影響を与える可能性のある一塩基多型（SNP）ペアを同定した。差動発現解析を用いて、糖尿病患者と非糖尿病患者で発現が異なる感受性遺伝子を同定した。

METHODS: We performed genetic interaction analyses of enhancers and protein-coding genes for T2DM in 2,696 T2DM patients and 3,548 controls of European ancestry. A linear regression model was used to identify single nucleotide polymorphism (SNP) pairs that could affect the expression of the protein-coding genes. Differential expression analyses were used to identify differentially expressed susceptibility genes in diabetic and nondiabetic subjects.

結果:

T2DMと有意に関連する1つのSNPペア、rs4947941×rs7785013を同定した（合計=4.84×10）。SNP rs4947941はエンハンサーとしてアノテーションされ、rs7785013は上皮成長因子受容体（）遺伝子に位置していた。このSNPペアは膵臓での発現と有意に関連しており（=0.033）、rs7785013のマイナー対立遺伝子"A"は、rs4947941の"T"の用量が増加すると遺伝子発現が減少し、T2DM患者では発現が有意にアップレギュレーションされており、rs4947941×rs7785013のT2DMおよび発現に対する効果と一致していた。マウスゲノムインフォマティクス（MGI）データベースを用いた機能検証研究では、糖尿病関連の表現型と関連していることが示された。

RESULTS: We identified one SNP pair, rs4947941×rs7785013, significantly associated with T2DM (combined =4.84×10). The SNP rs4947941 was annotated as an enhancer, and rs7785013 was located in the epidermal growth factor receptor () gene. This SNP pair was significantly associated with expression in the pancreas (=0.033), and the minor allele "A" of rs7785013 decreased gene expression and the risk of T2DM with an increase in the dosage of "T" of rs4947941. expression was significantly upregulated in T2DM patients, which was consistent with the effect of rs4947941×rs7785013 on T2DM and expression. A functional validation study using the Mouse Genome Informatics (MGI) database showed that was associated with diabetes-relevant phenotypes.

結論:

また、エンハンサーとタンパク質コード遺伝子の遺伝的相互作用解析を行った結果、T2DMの新規感受性遺伝子である可能性が示唆された。

CONCLUSION: Genetic interaction analyses of enhancers and protein-coding genes suggested that may be a novel susceptibility gene for T2DM.

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