抗増殖性および抗炎症性のcoxib-combretastatinハイブリッドは、MCF7乳癌細胞の細胞周期の進行を抑制し、アポトーシスを誘導する

Antiproliferative and antiinflammatory coxib-combretastatin hybrids suppress cell cycle progression and induce apoptosis of MCF7 breast cancer cells.

• Quoc Anh Ngo
• Thuy Hang Nguyen Thi
• Minh Quan Pham
• Domenico Delfino
• Thi Thao Do

抄録

本研究では、アポトーシス誘導剤であるセレコキシブとコンブレタスタチンA-4のシスジフェニルエチレン足場を模倣したアリール置換ピラゾール誘導体を新規に合成し、強力な抗増殖活性と抗炎症活性を示した。これらのcoxib-combretastatinハイブリッドのうち、2つのリード化合物8と6cは、LPS活性化マウスマクロファージRAW 264.7細胞におけるプロスタグランジンE2（PGE2）産生を同時に抑制し、MCF7細胞のG2/M期またはG0/G1期における細胞周期の進行を抑制したが、化合物8のみがカスパーゼ-3活性化を介してアポトーシスを誘導した。また、分子間相互作用のモデル化において、両リード化合物はCOX-2およびチューブリンの両方のタンパク質標的と良好なドッキングエネルギーを示した。また、セレコキシブやコンブレタスタチンA-4のシスジフェニルエチレン足場、エチルエステル基やスルホンアミドなどの官能基は、研究対象化合物の二重作用の鍵を握っていると考えられたが、トリメトキシベンゼンはコンブレタスタチンの新規化合物の重要な特徴であった。

In our study, some newly synthesized aryl-substituted pyrazole derivatives mimicking cis-diphenylethylene scaffold of two apoptotic inducing agents celecoxib and combretastatin A-4 were found to have strong antiproliferative as well as antiinflammatory activities. Among these coxib-combretastatin hybrids, two lead compounds 8 and 6c simultaneously inhibited prostaglandin E2 (PGE2) production in LPS-activated murine macrophage RAW 264.7 cells and suppressed cell cycle progression of MCF7 cells at G2/M or G0/G1 phases, but only compound 8 induced apoptosis via caspase-3 activation. Both the lead compounds showed good docking energies with both protein targets COX-2 and tubulin in the molecule interaction modeling. The cis-diphenylethylene scaffold of celecoxib or combretastatin A-4 as well as functional groups such as the ethyl ester group and the sulfonamide could be considered as potential key features for the dual activity of studied compounds meanwhile the trimethoxybenzene remained the crucial characterization of the newly derived compounds of combretastatins.