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Nrf2は、SLC7A11とHO-1の調節を介してフェロプトーシスを阻害し、腸虚血再灌流による急性肺損傷から保護する
Nrf2 inhibits ferroptosis and protects against acute lung injury due to intestinal ischemia reperfusion via regulating SLC7A11 and HO-1.
PMID: 32601262 DOI: 10.18632/aging.103378.
抄録
急性肺障害（ALI）は、高い死亡率を伴う症候群である。Nrf2は細胞内酸化恒常性の重要な調節因子であり、フェロプトーシスと密接に関連する脂質過酸化の制御に重要な役割を果たしている。しかし、Nrf2のフェロプトーシスに対する内在的な効果については、ALIではまだ研究されていません。我々は、ALIモデルにおいて、MDAの発現が増加し、GSHとGPX4の発現が減少することを発見した。さらに、II型肺胞上皮細胞では、フェロプトーシスの特徴的なミトコンドリア形態の変化がIIRモデルで見られた。ALIモデルでは、Feとフェロスタチン-1の追加前処理により、肺組織の病理学的損傷、肺水腫、脂質過酸化が有意に悪化または改善され、細胞死が促進または予防された。Nrf2をノックダウンすると、SLC7A11とHO-1の発現が顕著に低下した。また、SLC7A11を阻害するとNrf2-HO-1の発現が著しく増加し、OGD/Rモデルでは細胞死が劇的に抑制された。これらの知見は、SLC7A11とHO-1を調節することにより、Nrf2によるフェロプトーシスの抑制が可能であることを示しており、IIR-ALIの治療戦略の可能性を提供する可能性がある。
Acute lung injury (ALI) is a syndrome associated with a high mortality rate. Nrf2 is a key regulator of intracellular oxidation homeostasis that plays a pivotal role in controlling lipid peroxidation, which is closely related to the process of ferroptosis. However, the intrinsic effect of Nrf2 on ferroptosis remains to be investigated in ALI. We found that MDA expression increased while GSH and GPX4 decreased in ALI models. Furthermore, the characteristic mitochondrial morphological changes of ferroptosis appear in type II alveolar epithelial cells in IIR models. Additional pre-treatment of Fe and Ferrostatin-1 in ALI significantly aggravated or ameliorated the pathological injuries of lung tissue, pulmonary edema, lipid peroxidation, as well as promoted or prevented cell death, respectively. Knocking down Nrf2 notably decreased the expression of SLC7A11 and HO-1. Interference with SLC7A11 markedly increased Nrf2-HO-1 and dramatically attenuated cell death in OGD/R models. These findings indicate that ferroptosis can be inhibited by Nrf2 through regulating SLC7A11 and HO-1, which may provide a potential therapeutic strategy for IIR-ALI.