ゲノム保護作用を有する化合物を用いたジェロプロテクターの開発

Genome-Protecting Compounds as Potential Geroprotectors.

• Ekaterina Proshkina
• Mikhail Shaposhnikov
• Alexey Moskalev

抄録

生涯を通じて、生物は様々な外因性および内因性因子にさらされ、DNA損傷や体細胞突然変異を引き起こし、ゲノムの不安定性を引き起こす。若い時には、表現型や機能の変化を防ぐために、ゲノム保護の代償機構が活性化されます。しかし、ストレスの増加や加齢に伴うこれらのメカニズムの機能低下により、ダメージが蓄積し、機能的な閾値を超えてしまいます。これが老化や加齢性疾患の発症につながる。このような変化に対抗するためには、いくつかの方法があります。1）抗酸化系や解毒系の刺激や遷移金属キレーションによるDNA損傷の予防、2）DNAメチル化、クロマチン構造、ノンコーディングRNA活性の調節と核構造変化の予防、3）DNA損傷応答と修復の改善、4）損傷を受けた非機能細胞や老化細胞の選択的除去、である。このような方法で、様々な微量元素、ビタミン、ポリフェノール、テルペン、および他の植物化学物質、ならびに多くの合成薬理学的物質の効果についてのデータをレビューした。これらの化合物の多くは、モデル生物において生殖保護能を示し、寿命を延ばす効果を示している。しかし、それらのゲノム保護効果は非選択的であり、多くの場合、ホルモン分泌によって条件付けされる。そのため、ゲノム保護をターゲットとした選択的な薬剤の開発が進んでいます。

Throughout life, organisms are exposed to various exogenous and endogenous factors that cause DNA damages and somatic mutations provoking genomic instability. At a young age, compensatory mechanisms of genome protection are activated to prevent phenotypic and functional changes. However, the increasing stress and age-related deterioration in the functioning of these mechanisms result in damage accumulation, overcoming the functional threshold. This leads to aging and the development of age-related diseases. There are several ways to counteract these changes: 1) prevention of DNA damage through stimulation of antioxidant and detoxification systems, as well as transition metal chelation; 2) regulation of DNA methylation, chromatin structure, non-coding RNA activity and prevention of nuclear architecture alterations; 3) improving DNA damage response and repair; 4) selective removal of damaged non-functional and senescent cells. In the article, we have reviewed data about the effects of various trace elements, vitamins, polyphenols, terpenes, and other phytochemicals, as well as a number of synthetic pharmacological substances in these ways. Most of the compounds demonstrate the geroprotective potential and increase the lifespan in model organisms. However, their genome-protecting effects are non-selective and often are conditioned by hormesis. Consequently, the development of selective drugs targeting genome protection is an advanced direction.