生体外ヒト皮膚は、環状シロキサン（環状シリコーン）のバリアではない。新しい有効なGC-FID手順を用いた拡散、生物蓄積、および皮膚吸収のリスクの証拠

Ex Vivo Human Skin is not a Barrier for Cyclic Siloxanes (Cyclic Silicones): Evidence of Diffusion, Bioaccumulation, and Risk of Dermal Absorption Using a New Validated GC-FID Procedure.

• Dominika Krenczkowska
• Krystyna Mojsiewicz-Pieńkowska
• Bartosz Wielgomas
• Dagmara Bazar
• Zbigniew Jankowski

抄録

環状メチルシロキサンＤ４、Ｄ５、Ｄ６（環状シリコーンとも呼ばれる）は、子供から大人まで、様々な皮膚科用製品や化粧品に広く使用されている。そのユニークな物理化学的特性の結果として、環状メチルシロキサンの生産がここ数年で大幅に増加しており、その結果、人類への曝露量が増加しています。垂直フランツ細胞を用いた経皮拡散システムを用いたガスクロマトグラフィー-火炎イオン化検出器（GC-FID）分析のための検証された定量は、生体外のヒトの皮膚が環状シロキサンのバリアではないことを実証した。D4、D5、およびD6は、角質層（SC）（特にD6）に特異的な親和性を有し、皮膚の深層（表皮（E）および真皮（D））、または受容体液にまで拡散することさえ可能である。この研究の重要な成果は、皮膚層や受容体液（ＲＦ）において、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６を分割する特性比が観測されたことである。これらの研究は、メカニズムを徹底的に理解するためには、すべての皮膚層と受容体液の合計での累積線量の量の違いだけでなく、マトリックス間に存在する分析物の濃度の相互比を決定することが重要であることを示している。例えば、角層の場合、D4、D5及びD6の累積線量はそれぞれ27.5、63.9及び67.2μg/cm/24時間であり、表皮の場合はそれぞれ6.9、29.9及び10.7μg/cm/24時間であり、表皮への拡散量はD5の2.8倍と少なく、D6の角層への親和性が最も高いことが確認された。また、表皮と角質層の濃度比を算出したところ、D5が最も高い値を示した。最大の比率はD5（E/SC = 47）、次いでD4（E/SC = 25）、最後にD6（E/SC = 16）であることが確認された。表皮から真皮への拡散の次の段階を分析したところ、真皮ではD5の累積線量が最も高く（13.9 µg/cm/24 h）、D4とD6の線量は同程度（5.1と5.3 µg/cm/24 h）であることが明らかになった。濃度勾配を考慮すると、D5とD6は同程度のレベルで拡散するが、D4ははるかに高いレベルで拡散すると結論づけることができる。これらの観察は、真皮から表皮への濃度比によっても確認された。真皮から受容体液への拡散の最終段階では、D4は浸透しやすいが、D5は拡散しにくく、D6の拡散は限定的であることが示された。また、D4、D5及びD6の受容体液-真皮間濃度比（RF/D）は、それぞれ80、53及び17であった。我々の結果はまた、D4およびD5が血液およびリンパ系に吸収されるリスクの増加を明らかにしたが、D6は最も低いリスクを示した。したがって、我々は、試験した3つの化合物の中で、D6は、皮膚科、化粧品、およびパーソナルケア製品に使用することができる最も安全な化合物であることを主張することができる。この研究は、角質層、表皮および真皮もまた、環状メチルシロキサンの貯蔵庫と考えられることを示している。したがって、これらの化合物は、潜在的な長期的な生物蓄積性を示すことができ、長期的で制御されていないプロセスで血流に吸収されることができる。

Cyclic methylsiloxanes D4, D5, D6 (also called cyclic silicones) are widely used in various dermatological products and cosmetics, both for children and adults. As a result of their unique physicochemical properties, the production of cyclic methylsiloxanes has greatly increased over the last few years, which has resulted in increased exposure to mankind. The validated quantitative for gas chromatography-flame ionization detector (GC-FID) analysis with using the transdermal diffusion system with vertical Franz cells demonstrated that ex vivo human skin is not a barrier to cyclic siloxanes. D4, D5, and D6 have a specific affinity to stratum corneum (SC) (especially D6), and can even diffuse into the deeper layers of the skin (epidermis (E) and dermis (D)), or into the receptor fluid as well. An important achievement of this work was the observation of the characteristic ratio partitioning D4, D5, and D6 in skin layers and receptor fluid (RF). The studies have shown that, in order to thoroughly understand the mechanism, it is important to determine not only the differences in the amounts of cumulated doses in total in all skin layers and receptor fluid, but also the mutual ratios of analyte concentrations existing between matrices. For example, in the case of the stratum corneum, the cumulative doses of D4, D5, and D6 were 27.5, 63.9, and 67.2 µg/cm/24 h, respectively, and in the epidermis, they were 6.9, 29.9, and 10.7 µg/cm/24 h, respectively, which confirmed the highest affinity of D6 to stratum corneum as the amount diffused into the epidermis was 2.8 times smaller compared to D5. The calculated epidermis-to-stratum corneum ratios of analyte concentrations also confirm this. The largest ratio was identified for D5 (E/SC = 47), followed by D4 (E/SC = 25), and finally by D6 (E/SC = 16). The analysis of the next stage of diffusion from epidermis to dermis revealed that in dermis the highest cumulative dose was observed for D5 (13.9 µg/cm/24 h), while the doses of D4 and D6 were similar (5.1 and 5.3 µg/cm/24 h). Considering the concentration gradient, it can be concluded that the diffusion of D5 and D6 occurs at a similar level, while D4 diffuses at a much higher level. These observations were also confirmed by the dermis-to-epidermis concentration ratios. The final stage of diffusion from dermis to the receptor fluid indicated that D4 was able to permeate easily, while D5 exhibited a difficult diffusion and the diffusion of D6 was limited. The receptor fluid-to-dermis concentration ratios (RF/D) were calculated for D4, D5, and D6: 80, 53, and 17, respectively. Our results also revealed the increased risk of D4 and D5 absorption into the blood and lymphatic systems, whereas D6 demonstrated the lowest risk. Therefore, we can argue that, among the three tested compounds, D6 is the safest one that can be used in dermatological, cosmetic, and personal care products. This study demonstrates that the stratum corneum, epidermis, and dermis can be also considered reservoirs of cyclic methylsiloxanes. Therefore, these compounds can demonstrate potential long-term bioaccumulation, and can be absorbed to the bloodstream in a long-term and uncontrolled process.