抗がん剤としてのC-4置換クマリン類似体の合成とin-silico試験

Synthesis and In-silico Studies of C-4 Substituted Coumarin Analogues as Anticancer Agents.

• Jyoti Dandriyal
• Kamalpreet Kaur
• Vikas Jaitak

抄録

背景:

クマリンは縮合環系であり、がんの経路に関与する様々な受容体を標的とする巨大な能力を持っている。クマリンおよびその誘導体は、非常にまれな毒性やその他の副作用を示すことがわかっています。その巨大な抗がん性は、存在する基の性質と基本核上の置換パターンに依存することがわかっています。

BACKGROUND: Coumarin is a fused ring system and possesses enormous capability of targeting various receptors participating in cancer pathway. Coumarin and its derivatives were found to exhibit very rare toxicity and other side effects. It has been found its immense anticancer potential depends on the nature of group present and its pattern of substitution on the basic nucleus.

目的:

C-4置換クマリン誘導体の合成とERαとの分子間相互作用による乳がん抗がん活性の検討

OBJECTIVES: Synthesis of C-4 substituted coumarin derivatives and to study their molecular interactions with ERα for anticancer activity for Breast Cancer.

方法:

C-4置換クマリン類縁体(1-10)を、従来の加熱とマイクロ波照射を用いて合成した。シュレディンガーソフトウェアを用いて分子モデリング研究を行い、化合物のADME特性を予測した。

METHOD: C-4 substituted coumarins analogues (1-10) have been synthesized using conventional heating and microwave irradiation. Using Schrodinger software molecular modeling studies were carried out and ADME properties of the compounds were predicted.

結果:

すべての合成化合物は、標準薬であるタモキシフェン（-5.28kcal/mol）やオーラプテン（-3.89kcal/mol）と比較して、より優れたG-Score（-6.87～-8.43kcal/mol）を示した。分子ドッキングにより、すべての化合物は標準薬タモキシフェンと同じ疎水性ポケットを持ち、許容範囲のADME特性を有しているため、タンパク質の活性部位に適合していることが示唆された。

RESULTS: All the synthesized compounds have shown better G-Score (-6.87 to -8.43 kcal/mol) as compared to the standard drug tamoxifen (-5.28kcal/mol) and auraptene (-3.89kcal/mol). Molecular docking suggests that all compounds fit in the active site of protein as they have the same hydrophobic pocket as standard drug tamoxifen, and have an acceptable range of ADME properties.

結論:

マイクロ波を用いた合成法は、従来の加熱法と比較して優れた結果を示した。インシリコ試験の結果、すべての化合物がタンパク質の活性部位に適合していることが明らかになった。また、ADMEの特性から、すべての化合物がヒトの経口吸収許容範囲内であることが示された。今後、合成した化合物のin-vitroおよびin-vivo試験を実施する可能性があります。

CONCLUSION: Microwave-assisted synthesis showed better results as compared to conventional heating. In-silico studies revealed that all the compounds befit in the active site of protein. ADME properties showed that all compounds are in allowable limits for human oral absorption. In future, there is a possibility of in-vitro and in-vivo studies of the synthesized compounds.

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