還元因子設計を用いたウラピジル担持微粒子用キトサンベースゲルのインシリコ因子スクリーニングと最適化

In-Silico Factorial Screening and Optimization of Chitosan Based Gel for Urapidil Loaded Microparticle Using Reduced Factorial Design.

• Harekrishna Roy
• Bhabani Shankar Nayak
• Sisir Nandi

抄録

目的:

キトサン系微粒子の機械的強度の低さは、文献研究により明らかにされている。本研究では、キトサンとポロキサマー-188（プルロニック）などの非イオン性界面活性剤を適切な濃度で配合し、十分な強度を有する微粒子の開発を目指しました。また、インシリコスクリーニング法を用いて、調製した微粒子に与える変数の影響を、低減因子設計、最適化などの手法を用いて検討しました。

OBJECTIVE: Literature study revealed the poor mechanical strength of chitosan-based microparticles. In our research, it aimed and developed sufficient strength of microparticle with a suitable concentration of chitosan and non-ionic surfactants such as poloxamer-188 (pluronic). It also aimed to develop and study the effect of variables for prepared microparticles utilizing in-silico screening methodology, such as reduced factorial design, followed by optimization.

方法:

架橋イオンゲル化法を用いて、キトサンとポロキサマー-188の濃度を変化させた予備的な試作バッチを調製した。架橋溶液として20%w/vクエン酸ナトリウム溶液を使用した。投与形態の設計における可能性のある有意な独立変数または要因をスクリーニングするために、2 4-1縮小因子設計の分解能-IVを選択した。合計8回のランの数を設計専門家V.11によって提案し、応答を記録した。スクリーニング研究では、散布性、pH、粘度、12時間後の薬剤放出率などの反応を考慮した。その結果に基づいて、選択された要因を、グラフィカルな方法および数値的な方法を含む最適化手法に含めた。

METHODS: Preliminary trial batches were prepared with variable concentration of chitosan and poloxamer-188 utilizing cross-linked ion gelation techniques. A 20% w/v sodium citrate solution was used as a cross-linking solution. The resolution-IV of 2 4-1 reduced factorial design was selected to screen the possible and significant independent variables or factors in the dosage form design. A total number of eight runs were suggested by design expert V.11, and responses were recorded. The responses such as spreadability, pH, viscosity, and percentage of drug released at 12 h considered in the screening study. Based on the result, selected factors are included in the optimization technique, including graphical and numerical methods.

結果:

サブタイプを無作為化した還元型2段階調スクリーニングデザインに基づいて、半正規図とパレート図を用いてシグニフィッティング因子を同定した。数学的なフィッティングと解析は、最適化プロセスの間、階乗方程式によって行われた。Design expert V.11によって提案されたモデルの検証とフィッティングは、p値、調整R2、予測R2値によって評価された。有意項と非有意項を評価し、次いで、最適な濃度と領域を見つけ、オーバーレイプロットで黄色にハイライトされた。オーバーレイ研究で得られたデータに基づいて、最終的な製剤バッチを調製し、観察値は予測値と比較してかなり近いことが判明した。薬物-ポリマー相互作用の研究は、減衰全反射率、示差走査比色測定、およびX線回折研究によって実施された。

RESULTS: The signified factors based on reduced two-level factorial screening design with randomized subtype, were identified by halfnormal and Pareto chart. Mathematical fitting and analysis were performed by the factorial equation during the optimization process. The validation and fitting of models suggested by Design expert V.11 and evaluated by p-value, adjusted R2 , and predicted R2 values. The significant and non-significant term was evaluated, followed by finding the optimal concentration and region with yellow color highlighted in an overlay plot. Based on the data obtained by the overlay study, the final formulation batch was prepared and observed value found to be pretty much nearer as compared with predicted values. Drug-polymer interaction study was carried out by Attenuated total reflectance, differential scanning colorimetry, and X-Ray diffraction study.

結論:

本研究では、インシリコスクリーニング技術の概念を用いて、最小の試験数と研究費で前置パラメータの値を求め、最適化することを研究デザインの基本とした。その結果、製剤バッチ中のPoloxamer-188（0.94％）、キトサン（2.38％）、膨潤時間（1.81時間）、キトサンの成分（78.51％）は、特定の値で所定のパラメータを満たすと結論づけた。

CONCLUSION: The principal of the study design was based on finding the prefixed set parameter values utilizing the concept of in-silico screening technique and optimization with a minimal number of trials and study expenses. It concluded that Poloxamer-188 (0.94%), chitosan (2.38%), swelling time (1.81 h), and parts of chitosan (78.51%) in a formulation batch would fulfil the predetermined parameter with specific values.

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