ケトするか、ケトしないか？アルツハイマー病のケトジェニック療法の効果を評価する無作為化対照試験のシステマティックレビュー

To Keto or Not to Keto? A Systematic Review of Randomized Controlled Trials Assessing the Effects of Ketogenic Therapy on Alzheimer Disease.

• Maria G Grammatikopoulou
• Dimitrios G Goulis
• Konstantinos Gkiouras
• Xenophon Theodoridis
• Kalliopi K Gkouskou
• Athanasios Evangeliou
• Efthimis Dardiotis
• Dimitrios P Bogdanos

抄録

アルツハイマー病（AD）は世界的な健康問題であり、薬物療法の選択肢の大部分は対症療法で構成されています。最近では、ケトジェニック療法が無作為化比較試験（RCT）で試験され、病気の進行を遅らせたり、認知機能を改善したりすることに焦点が当てられている。今回のシステマティックレビューでは、AD/軽度認知障害（MCI）患者に対するケトジェニック療法の効果を検討した試験の結果を集約することを目的とした。システマティック検索は、PubMed、CENTRAL、clinicaltrials.gov、成人を対象に実施されたRCTの灰色文献、2019年4月1日までの英語版で発表された、プラセボ、通常の食事、またはケトゲン剤を欠いた食事と比較したMCIおよび/またはADに対するケトゲン療法の効果を評価するために実施された。2人の研究者が独立してデータを抽出し、コクランツールを用いてバイアスのリスクを評価した。10のRCTの合計は、包含基準を満たす、同定された。介入は、ケトジェニックな食事へのアドヒアランス、すぐに飲める飲料の摂取、飲料調製用の中鎖トリグリセリド（MCT）粉末、MCTを濃縮したヨーグルト、MCTカプセル、およびケトジェニックな処方/食事を含む、急性または長期（45～180d）の異質なものであった。ケトニューロ治療薬の使用は、いずれかの期間の介入において、アルツハイマー病評価尺度-認知を用いた一般的な認知の改善に有効であることが証明された。さらに、長期のケトン療法は、エピソード性記憶と二次記憶を改善した。心理的健康、実行能力、注意力は改善されなかった。血中ケトン濃度の上昇は一致しており、様々なテストに基づく神経認知バッテリーと相関していた。脳内ケトンの取り込みと利用は、ケトンと[11C]アセトアセテートのグローバル脳内代謝率によって示されるように改善された。ケトン濃度と認知能力はAPOE ε4(+)とAPOE ε4(-)の間で差があり，前者では反応が遅れ，後者では反応が改善したことが示された。このテーマに関する研究はまだ初期段階にあり、研究デザイン、介入、およびアウトカム指標の点で非常に異質であるが、ケト原性療法はAD/MCI患者の急性および長期的な認知の改善に有望であるように思われる。このシステマティックレビューは、www.crd.york.ac.uk/prospero で CRD42019128311 として登録された。

Alzheimer disease (AD) is a global health concern with the majority of pharmacotherapy choices consisting of symptomatic treatment. Recently, ketogenic therapies have been tested in randomized controlled trials (RCTs), focusing on delaying disease progression and ameliorating cognitive function. The present systematic review aimed to aggregate the results of trials examining the effects of ketogenic therapy on patients with AD/mild cognitive impairment (MCI). A systematic search was conducted on PubMed, CENTRAL, clinicaltrials.gov, and gray literature for RCTs performed on adults, published in English until 1 April, 2019, assessing the effects of ketogenic therapy on MCI and/or AD compared against placebo, usual diet, or meals lacking ketogenic agents. Two researchers independently extracted data and assessed risk of bias with the Cochrane tool. A total of 10 RCTs were identified, fulfilling the inclusion criteria. Interventions were heterogeneous, acute or long term (45-180 d), including adherence to a ketogenic diet, intake of ready-to-consume drinks, medium-chain triglyceride (MCT) powder for drinks preparation, yoghurt enriched with MCTs, MCT capsules, and ketogenic formulas/meals. The use of ketoneurotherapeutics proved effective in improving general cognition using the Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive, in interventions of either duration. In addition, long-term ketogenic therapy improved episodic and secondary memory. Psychological health, executive ability, and attention were not improved. Increases in blood ketone concentrations were unanimous and correlated to the neurocognitive battery based on various tests. Cerebral ketone uptake and utilization were improved, as indicated by the global brain cerebral metabolic rate for ketones and [11C] acetoacetate. Ketone concentrations and cognitive performance differed between APOE ε4(+) and APOE ε4(-) participants, indicating a delayed response among the former and an improved response among the latter. Although research on the subject is still in the early stages and highly heterogeneous in terms of study design, interventions, and outcome measures, ketogenic therapy appears promising in improving both acute and long-term cognition among patients with AD/MCI. This systematic review was registered at www.crd.york.ac.uk/prospero as CRD42019128311.

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