オートファゴソームの生合成と輸送を調整するRILP制御の経路

A RILP-regulated pathway coordinating autophagosome biogenesis with transport.

• Noopur V Khobrekar
• Richard B Vallee

抄録

神経細胞を含む哺乳類の細胞は、マクロオートファジー（ここでは「オートファジー」）を利用して、損傷を受けたタンパク質や小器官を分解し、飢餓や他の形態の細胞ストレスに応答して栄養素を再利用する。オートファジーを担う基本的な細胞機構は、酵母から哺乳類に至るまで高度に保存されている。しかし、より複雑な生物や高度に分化した細胞（例：ニューロン）への特異的な適応の証拠はまだ限られています。RILP（Rab interacting lysososomal protein）は、非神経系哺乳類細胞において後期エンドソーム（LE）の逆行輸送を媒介している。我々は現在、RILPが神経細胞のオートファゴソーム（AP）輸送において、さらに重要で基本的な役割を果たしており、さらに驚くべきことに、APの生合成やカーゴのターンオーバーにおいても重要な役割を果たしていることを発見した。RILPは、オートファゴソームの主要な構成要素であるATG5やLC3、微小管モータータンパク質である細胞質ダイニンとの相互作用を介して、これらのタスクを達成している（図1A）。さらに、RILPの発現と挙動はMTORキナーゼによって制御されており、RILPは潜在的に広い範囲の生理学的および病態生理学的機能と結びついていることを発見した。

Mammalian cells, including neurons, use macroautophagy (here 'autophagy') to degrade damaged proteins and organelles, and recycle nutrients in response to starvation and other forms of cell stress. The basic cellular machinery responsible for autophagy is highly conserved from yeast to mammals. However, evidence for specific adaptations to more complex organisms and in highly differentiated cells (e. g. neurons) remains limited. RILP (Rab interacting lysosomal protein) mediates retrograde transport of late endosomes (LEs) in nonneuronal mammalian cells. We have now found that RILP plays additional important, fundamental roles in neuronal autophagosome (AP) transport, and, more surprisingly, in AP biogenesis, and cargo turnover as well. RILP accomplishes these tasks via sequential interactions with key autophagosomal components - ATG5 and LC3 - as well as the microtubule motor protein cytoplasmic dynein (Figure 1A). We found further that RILP expression and behavior are controlled by MTOR kinase, linking RILP to a potentially wide range of physiological and pathophysiological functions.