IGFBP-4 は心筋梗塞マウスモデルにおいて VEGF 誘導血管新生を促進する

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J. Cell. Mol. Med..2020 Jun;doi: 10.1111/jcmm.15516.Epub 2020-06-28.

IGFBP-4 は心筋梗塞マウスモデルにおいて VEGF 誘導血管新生を促進する

IGFBP-4 enhances VEGF-induced angiogenesis in a mouse model of myocardial infarction.

Da Wo
Jinxiao Chen
Qiongyu Li
En Ma
Hongwei Yan
Jun Peng
Weidong Zhu
Yong Fang
Dan-Ni Ren

PMID: 32597006 DOI: 10.1111/jcmm.15516.

抄録

血管内皮増殖因子（VEGF）はよく知られた血管新生因子であるが、心筋梗塞（MI）後の治療用血管新生を促進する能力は限られている。本研究では，心筋梗塞後のVEGFの治療効果を高めるために，初期の酸化損傷から保護するインスリン様成長因子結合タンパク質-4（IGFBP-4）との併用療法が有効であるかどうかを検討した。IGFBP-4を併用することで、VEGFによる血管新生が促進され、重要な血管新生因子であるアンジオポエチン-1の発現が増強されることで細胞損傷が防止された。IGFBP-4とIGFBP-4を併用することで、心筋梗塞後の心筋線維化マーカーであるコラーゲン-Iとコラーゲン-IIIが相乗的に減少した。重要なことは、IGFBP-4の保護作用は虚血性障害の初期段階で起こるが、VEGFの作用は後の段階である血管新生の開始時に起こるということである。一方、IGFBP-4とVEGFを併用することで、これらの薬剤の二重の役割を利用して、虚血性および酸化性傷害から効果的に保護し、血管新生を促進することが可能であることが示された。これらの知見は、臨床におけるこれらの薬剤の役割についての重要な知見を提供し、虚血性心疾患の治療における新たな戦略を示唆するものである。

Vascular endothelial growth factor (VEGF) is a well-known angiogenic factor, however its ability in promoting therapeutic angiogenesis following myocardial infarction (MI) is limited. Here, we aimed to investigate whether dual treatment with insulin-like growth factor binding protein-4 (IGFBP-4), an agent that protects against early oxidative damage, can be effective in enhancing the therapeutic effect of VEGF following MI. Combined treatment with IGFBP-4 enhanced VEGF-induced angiogenesis and prevented cell damage via enhancing the expression of a key angiogenic factor angiopoietin-1. Dual treatment with the two agents synergistically decreased cardiac fibrosis markers collagen-I and collagen-III following MI. Importantly, while the protective action of IGFBP-4 occurs at an early stage of ischemic injury, the action of VEGF occurs at a later stage, at the onset angiogenesis. Our findings demonstrate that VEGF treatment alone is often not enough to protect against oxidative stress and promote post-ischemic angiogenesis, whereas the combined treatment with IGFBP4 and VEGF can utilize the dual roles of these agents to effectively protect against ischemic and oxidative injury, and promote angiogenesis. These findings provide important insights into the roles of these agents in the clinical setting, and suggest new strategies in the treatment of ischemic heart disease.