NPC1L1の低温電子顕微鏡構造から、コレステロール輸送とエゼチマイブ阻害のメカニズムが明らかになりました

Cryo-EM structures of NPC1L1 reveal mechanisms of cholesterol transport and ezetimibe inhibition.

• Ching-Shin Huang
• Xinchao Yu
• Preston Fordstrom
• Kaylee Choi
• Ben C Chung
• Soung-Hun Roh
• Wah Chiu
• Mingyue Zhou
• Xiaoshan Min
• Zhulun Wang

抄録

コレステロールの腸管吸収は、コレステロール低下治療薬エゼチミブの分子標的であるニーマンピックC1-Like 1（NPC1L1）というマルチパス膜タンパク質を介して行われている。エゼチミブは2002年に米国食品医薬品局（FDA）の承認を取得したが、その作用機序は不明のままであった。本研究では、NPC1L1のアポ型とエゼチミベとの複合体であるNPC1L1の2つの低温電子顕微鏡構造を示した。アポ型は、N末端ドメイン（NTD）がNPC1L1の残りの部分とゆるやかに相互作用し、NTDの中心空洞がコレステロール負荷のためにアクセス可能なままになっているオープンな状態を表している。エゼチマイブが結合した形態は、NTDが～60°回転し、細胞膜へのコレステロールの移動を可能にする連続的なトンネルを形成する閉じた状態を意味します。エゼチミベは、コレステロールの結合と競合する代わりにトンネルを閉塞することで、コレステロールの輸送を阻害します。これらの知見は、NPC1L1が介在するコレステロール輸送とエゼチミベ阻害の分子機構を解明し、より効果的な治療法開発への道を開くものと考えられます。

The intestinal absorption of cholesterol is mediated by a multipass membrane protein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), the molecular target of a cholesterol lowering therapy ezetimibe. While ezetimibe gained Food and Drug Administration approval in 2002, its mechanism of action has remained unclear. Here, we present two cryo-electron microscopy structures of NPC1L1, one in its apo form and the other complexed with ezetimibe. The apo form represents an open state in which the N-terminal domain (NTD) interacts loosely with the rest of NPC1L1, leaving the NTD central cavity accessible for cholesterol loading. The ezetimibe-bound form signifies a closed state in which the NTD rotates ~60°, creating a continuous tunnel enabling cholesterol movement into the plasma membrane. Ezetimibe blocks cholesterol transport by occluding the tunnel instead of competing with cholesterol binding. These findings provide insight into the molecular mechanisms of NPC1L1-mediated cholesterol transport and ezetimibe inhibition, paving the way for more effective therapeutic development.

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