酸素誘導網膜症モデルの探索による網膜症の新規治療薬ターゲットの探索

Exploration of Oxygen-Induced Retinopathy Model to Discover New Therapeutic Drug Targets in Retinopathies.

• Maria Vähätupa
• Tero A H Järvinen
• Hannele Uusitalo-Järvinen

抄録

酸素誘導網膜症（OIR）は、純粋な低酸素駆動血管新生モデルであり、未熟児網膜症（ROP）、増殖性糖尿病網膜症（PDR）、網膜静脈閉塞症（RVO）などの虚血性網膜症に最も広く用いられているモデルである。OIRモデルは、ヒトの疾患に対する新たな抗血管新生因子の可能性を検証するために用いられてきました。我々は最近、比較的新しい質量分析法（MS）を用いて、理論的フラグメントイオン質量分析法（SWATH-MS）プロテオミクスを用いて、OIRの最も包括的な特性評価を行い、遺伝子組換えマウスを用いて、血管新生性網膜疾患における新規分子標的薬の同定を行った。また、PDRやRVO患者から得られた新生血管膜における発現パターンを決定することで、同定された分子標的とヒト疾患との関連性を確認した。その結果、OIR初期の低酸素環境下ではクリスタリンが最も顕著に発現し、血管新生のピークではアクトミオシン複合体と血管透過性を制御するフィラミンA-R-Ras軸が顕著に発現していました。これらの結果は、低酸素によって引き起こされる病的な血管新生とそれに伴う血管透過性の問題を解決するための新たな治療標的となり得ることを明らかにした。

Oxygen-induced retinopathy (OIR) is a pure hypoxia-driven angiogenesis model and the most widely used model for ischemic retinopathies, such as retinopathy of prematurity (ROP), proliferative diabetic retinopathy (PDR), and retinal vein occlusion (RVO). OIR model has been used to test new potential anti-angiogenic factors for human diseases. We have recently performed the most comprehensive characterization of OIR by a relatively novel mass spectrometry (MS) technique, sequential window acquisition of all theoretical fragment ion mass spectra (SWATH-MS) proteomics and used genetically modified mice strains to identify novel molecular drug targets in angiogenic retinal diseases. We have confirmed the relevance of the identified molecular targets to human diseases by determining their expression pattern in neovascular membranes obtained from PDR and RVO patients. Based on our results, crystallins were the most prominent proteins induced by early hypoxic environment during the OIR, while actomyosin complex and Filamin A-R-Ras axis, that regulates vascular permeability of the angiogenic blood vessels, stood out at the peak of angiogenesis. Our results have revealed potential new therapeutic targets to address hypoxia-induced pathological angiogenesis and the associated vascular permeability in number of retinal diseases.

Copyright © 2020 Vähätupa, Järvinen and Uusitalo-Järvinen.