ヒト子宮内膜間質細胞の分化はPPARβ/δ活性化によって刺激される。不妊症の新たなターゲット？

Human Endometrial Stromal Cell Differentiation is Stimulated by PPARβ/δ Activation: New Targets for Infertility?

• Jie Yu
• Sarah L Berga
• Wei Zou
• Augustine Rajakumar
• Mingfei Man
• Neil Sidell
• Robert N Taylor

抄録

文脈:

着床は女性における生殖のボトルネックであり、卵巣ステロイドホルモン濃度の変動によって制御される。しかし、他の核内受容体リガンドは子宮内膜分化を修飾し、妊娠を成功に導く。本研究では、ヒトの子宮内膜分化（脱分化）の確立された細胞バイオマーカーに対するPPARβ/δ活性化の影響を分析した。

CONTEXT: Implantation is a reproductive bottleneck in women, regulated by fluctuations in ovarian steroid hormone concentrations. However, other nuclear receptor ligands are modifiers of endometrial differentiation leading to successful pregnancy. In the current study we analyzed the effects of PPARβ/δ activation on established cellular biomarkers of human endometrial differentiation (decidualization).

目的:

PPARβ/δライゲーションがヒト子宮内膜細胞の分化に及ぼす影響を調べる。

OBJECTIVE: To test the effects of PPARβ/δ ligation on human endometrial cell differentiation.

デザイン:

単離されたヒト初代子宮内膜ストローマ細胞(ESC)を、PPARβ/δの合成(GW0742)または天然(全トランスレチノイン酸、RA)リガンドで処理し、さらに、脱分化ホルモン(10nMエストラジオール、10nMプロゲステロンおよび0.5mMジブチリルcAMP)の非存在下または存在下で、受容体アンタゴニスト(GSK0660、PT-S58およびST247)で処理した。いくつかのケースでは、炎症性刺激としてインターロイキン（IL）-1βを使用した。時間経過と用量反応関係を評価し、特徴的なin vitroバイオマーカーのパネルに対する効果を決定した。

DESIGN: Isolated primary human endometrial stromal cells (ESC) were treated with synthetic (GW0742) or natural (all trans-retinoic acid, RA) ligands of PPARβ/δ, and also with receptor antagonists (GSK0660, PT-S58 and ST247) in the absence or presence of decidualizing hormones (10 nM estradiol, 10 nM progesterone and 0.5 mM dibutyryl cAMP). In some cases interleukin (IL)-1β was used as an inflammatory stimulus. Time course and dose-response relationships were evaluated to determine effects on panels of well characterized in vitro biomarkers of decidualization.

結果:

PPARβ/δは、ERα、PR-A、-Bとともにヒト子宮内膜組織および単離されたESCにおいて発現していた。GW0742治療は、プロラクチン、IGFBP-1、IL-11、VEGFの分泌を増加させ、ERα、PR-A、-B、Cx43の発現を増加させることで、in vitroでホルモンが介在するESCの脱分化を促進しました。RA治療はまた、VEGF、ERα、PR-A、-B、Cx43の活性型非リン酸化アイソフォームの発現を増加させました。IL-1βおよびPPARβ/δアンタゴニストは子宮内膜分化のバイオマーカーを阻害した。

RESULTS: PPARβ/δ, along with ERα and PR-A and -B were expressed in human endometrial tissue and isolated ESC. GW0742 treatment enhanced hormone-mediated ESC decidualization in vitro as manifested by upregulation of prolactin, IGFBP-1, IL-11 and VEGF secretion and also increased expression of ERα, PR-A and -B and Cx43. RA treatment also increased VEGF, ERα, PR-A and -B and an active, non-phosphorylated isoform of Cx43. IL-1β and PPARβ/δ antagonists inhibited biomarkers of endometrial differentiation.

結論:

PPARβ/δを活性化するリガンドは、ESCの脱分化のバイオマーカーのin vitro発現を増強する。対照的に、PPARβ/δアンタゴニストは脱分化マーカーを阻害した。これらの受容体を活性化する薬剤は、胚移植の治療に役立つ可能性があります。

CONCLUSION: Ligands that activate PPARβ/δ augment the in vitro expression of biomarkers of ESC decidualization. By contrast, PPARβ/δ antagonists impaired decidualization markers. Drugs activating these receptors may have therapeutic benefits for embryonic implantation.

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