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急性一酸化炭素中毒後の遅発性脳症の発症機序
Mechanism of delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning.
PMID: 32594050 DOI: 10.4103/1673-5374.284995.
抄録
急性一酸化炭素中毒後の遅発性脳症（DEACMP）の発症機序については、炎症と免疫介在性障害仮説、細胞アポトーシスと神経細胞の直接毒性仮説など、多くの仮説が存在するが、DEACMPで観察される複雑な臨床過程を十分に説明できる仮説は存在しない。ロイシンリッチリピートおよび免疫グロブリン様ドメイン含有タンパク質-１（ＬＩＮＧＯ-１）は、Ｒａｓホモログ遺伝子ファミリーメンバーＡ（ＲｈｏＡ）／Ｒｈｏ関連コイルドコイル含有タンパク質キナーゼ２（ＲＯＣＫ２）シグナル伝達経路を活性化し、このシグナル伝達経路は、オリゴデンドロサイトの骨髄化、軸索成長、および神経細胞の生存を負に制御し、ミエリン損傷を引き起こし、多くの中枢神経系疾患に関連する病態生理学的プロセスに関与している。しかし、LINGO-1がDEACMPに関与しているかどうかは不明である。ラットに1000ppmの一酸化炭素ガスを40分間吸入させ、その後さらに20分間3000ppmの一酸化炭素ガスを吸入させることで、DEACMPモデルを構築した。その結果、DEACMPラットは対照ラットと比較して、水迷路潜伏時間が有意に増加し、脳内のLINGO-1、RhoA、ROCK2の蛋白質およびmRNA発現レベルが増加したことが示された。DEACMPラットでは、正常ラットと比較して、海馬の損傷を受けたニューロンの有意な増加と、側方geniculate bodyのミエリン鞘損傷が観察された。DEACMP後1日目から21日目にかけて、LINGO-1の発現を抑制することができるレチノイン酸（10mg/kg）を腹腔内注射することで、DEACMPモデルで観察された上記の変化を改善することができた。このことから、一酸化炭素中毒後にLINGO-1の過剰発現が増加し、RhoA/ROCK2シグナル伝達経路を活性化することが明らかになり、DEACMPの基礎となる重要な病態生理学的メカニズムである可能性が示唆された。本研究は、2016年12月26日に中央南病院仙雅病院医療倫理委員会（承認番号201612684）で審査され、承認されました。
Many hypotheses exist regarding the mechanism underlying delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning (DEACMP), including the inflammation and immune-mediated damage hypothesis and the cellular apoptosis and direct neuronal toxicity hypothesis; however, no existing hypothesis provides a satisfactory explanation for the complex clinical processes observed in DEACMP. Leucine-rich repeat and immunoglobulin-like domain-containing protein-1 (LINGO-1) activates the Ras homolog gene family member A (RhoA)/Rho-associated coiled-coil containing protein kinase 2 (ROCK2) signaling pathway, which negatively regulates oligodendrocyte myelination, axonal growth, and neuronal survival, causing myelin damage and participating in the pathophysiological processes associated with many central nervous system diseases. However, whether LINGO-1 is involved in DEACMP remains unclear. A DEACMP model was established in rats by allowing them to inhale 1000 ppm carbon monoxide gas for 40 minutes, followed by 3000 ppm carbon monoxide gas for an additional 20 minutes. The results showed that compared with control rats, DEACMP rats showed significantly increased water maze latency and increased protein and mRNA expression levels of LINGO-1, RhoA, and ROCK2 in the brain. Compared with normal rats, significant increases in injured neurons in the hippocampus and myelin sheath damage in the lateral geniculate body were observed in DEACMP rats. From days 1 to 21 after DEACMP, the intraperitoneal injection of retinoic acid (10 mg/kg), which can inhibit LINGO-1 expression, was able to improve the above changes observed in the DEACMP model. Therefore, the overexpression of LINGO-1 appeared to increase following carbon monoxide poisoning, activating the RhoA/ROCK2 signaling pathway, which may be an important pathophysiological mechanism underlying DEACMP. This study was reviewed and approved by the Medical Ethics Committee of Xiangya Hospital of Central South Hospital (approval No. 201612684) on December 26, 2016.