Mfn2とIREαの相互作用を介したフェロプトーシスはヒ素誘発性非アルコール性脂肪肝炎を促進する

Ferroptosis mediated by the interaction between Mfn2 and IREα promotes arsenic-induced nonalcoholic steatohepatitis.

• Sen Wei
• Tianming Qiu
• Ningning Wang
• Xiaofeng Yao
• Liping Jiang
• Xue Jia
• Ye Tao
• Jingyuan Zhang
• Yuhan Zhu
• Guang Yang
• Xiaofang Liu
• Shuang Liu
• Xiance Sun

抄録

ヒ素への曝露は、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の危険因子です。フェロプトーシスは、脂質過酸化の蓄積によって定義される制御された細胞死の一形態である。本研究では、フェロプトーシスに関連する特徴を評価することにより、ヒ素誘発性NASHにおけるフェロプトーシスの発生を観察した。その結果、フェロスタチン-1 がフェロプトーシスと NASH の発生を効果的に抑制することを明らかにした。また、ヒ素に曝露したラットの肝臓とL-02細胞では、ACSL4（アシル-CoA合成酵素長鎖ファミリーメンバー4）の発現が上昇していた。一方、ACSL4 をロシグリタゾンまたは ACSL4 siRNA で抑制すると、5-HETE（5-Hydroxyeicosatetraenoic acid）含量を減少させることにより、ヒ素誘発性 NASH とフェロプトーシスが顕著に緩和された。さらに、小胞体とミトコンドリアの間の物理的な結びつきであるミトフシン2（Mfn2）は、これまでフェロプトーシスではほとんど研究されていませんでした。Mfn2 siRNAやイノシトール要求性酵素1α（IRE1α）阻害剤を用いて、5-HETE含量を減少させることで、NASHとフェロプトーシスが明らかに緩和されることを見出した。重要なのは、Co-IPアッセイは、Mfn2がIRE1αと相互作用し、5-HETEの生産を促進することができることを示した、最終的に強精症とNASHにつながった。これらのデータは、ヒ素誘発性NASHにフェロプトーシスが関与していることを示しています。これらのデータは、ヒ素誘発性NASHのメカニズムを解明するための重要な視点を提供しています。

Exposure to arsenic is a risk factor for nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Ferroptosis is a form of regulated cell death defined by the accumulation of lipid peroxidation. In the current study, we observed the occurrence of ferroptosis in arsenic-induced NASH by assessing ferroptosis related hallmarks. In vitro, we found that ferrostatin-1 effectively attenuated the executing of ferroptosis and NASH. Simultaneously, the expression of ACSL4 (acyl-CoA synthetase long-chain family member 4) was upregulated in rat's liver and L-02 cells exposed to arsenic. While, suppression of ACSL4 with rosiglitazone or ACSL4 siRNA remarkably alleviated arsenic-induced NASH and ferroptosis through diminishing 5-hydroxyeicosatetraenoic acid (5-HETE) content. Additionally, Mitofusin 2 (Mfn2), a physical tether between endoplasmic reticulum and mitochondria, has rarely been explored in the ferroptosis. Using Mfn2 siRNA or inositol-requiring enzyme 1 alpha (IRE1α) inhibitor, we found NASH and ferroptosis were obviously mitigated through reducing 5-HETE content. Importantly, Co-IP assay indicated that Mfn2 could interact with IRE1α and promoted the production of 5-HETE, ultimately led to ferroptosis and NASH. Collectively, our data showed that ferroptosis is involved in arsenic-induced NASH. These data provide insightful viewpoints into the mechanism of arsenic-induced NASH.

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