Swertiya chirayita由来のゲンチアニンの新規創薬標的を検証するための計算科学的アプローチ

A computational approach to validate novel drug targets of gentianine from Swertiya chirayita in Plasmodium falciparum.

• Rajani Kanta Mahapatra
• Mahin Das

抄録

ゲンチアニンは、抗マラリア活性を有する植物であるSwartiya chirayitaに含まれる化合物の一つであるが、その正確な分子機構はまだ解明されていない。しかし、その正確な分子機構はまだ解明されていない。本研究では、いくつかの計算機的アプローチを用いて、Plasmodium falciparum 3D7におけるゲンチアニンの標的となりうるものを抽出し、決定した。蛋白質-蛋白質ネットワークは、我々の戦略の一つの基礎となるものであり、また、本質性を確立するためにオルソログ蛋白質解析を行った。ユニークな経路からの6つの必須タンパク質のうち、ハロ酸デハロゲナーゼ様ヒドロラーゼ（PfHAD1）、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（PfPEPCK）、フマル酸ヒドラターゼ（PfFH）は、このアプローチを介して薬物標的としてスクリーニングされました。他の方法では、我々は123のPathogen Box抗マラリア化合物からの分子記述子のセットを用いてゲンチアニンの予測IC50（PIC50）値を確立した。その後、二次元構造類似性を介して、L-乳酸脱水素酵素（PfLDH）を別の可能性のある標的として確立した。我々の研究では、インシリコドッキングを行い、タンパク質へのゲンチアニンの結合を分析した。その結果、すべてのタンパク質が好ましい結合を示すことが報告され、複雑な分子動力学シミュレーションのアプローチが検討されました。今回の研究により、ゲンチアニンの抗マラリア活性の分子機構がある程度解明され、今後の実験的検証への道が開かれた。

Gentianine is one of the compounds found in the plant Swertiya chirayita that is known for its antimalarial activity. However, its exact molecular mechanism of action is yet to be understood. In our present study, we applied several computational approaches to filter out and determine possible targets of gentianine in Plasmodium falciparum 3D7. Protein-protein networks formed the basis of one of our strategies along with orthologous protein analysis to establish essentiality. Out of 6 essential proteins from unique pathways, haloacid dehalogenase like-hydrolase (PfHAD1), phosphoenolpyruvate carboxykinase (PfPEPCK) and fumarate hydratase (PfFH) were screened as drug targets through this approach. Through our other strategy we established the predicted IC50 (PIC50) value of gentianine with a set of molecular descriptors from 123 Pathogen Box anti-malarial compounds. Afterwards through 2D structural similarity, L-lactate dehydrogenase (PfLDH) was established as another possible target. In our work, we performed in silico docking and analysed the binding of gentianine to the proteins. All of the proteins were reported with favourable binding results and were considered for complex molecular dynamics simulation approach. Our research clears up the molecular mechanism of antimalarial activity of gentianine to some extent paving way for experimental validation of the same in future.

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