湾岸戦争病モデルラットを用いた低用量ケタミン治療の抗うつ薬様効果の分子機構の解明

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Neurotoxicology.2020 Jun;80:52-59. S0161-813X(20)30097-8. doi: 10.1016/j.neuro.2020.06.011.Epub 2020-06-24.

湾岸戦争病モデルラットを用いた低用量ケタミン治療の抗うつ薬様効果の分子機構の解明

Molecular mechanisms for the antidepressant-like effects of a low-dose ketamine treatment in a DFP-based rat model for Gulf War Illness.

Ana C R Ribeiro
Jackie Zhu
Mohamad M Kronfol
Fay M Jahr
Rabha M Younis
Elisa Hawkins
Joseph L McClay
Laxmikant S Deshpande

PMID: 32592718 DOI: 10.1016/j.neuro.2020.06.011.

抄録

第一次湾岸戦争中の有機リン酸塩（OP）への曝露は、退役軍人の湾岸戦争病（GWI）発症の要因の一つであり、既存の治療法でGWI症状を治療することは困難であった。ケタミンは急速に発症し、持続的な抗うつ反応をもたらすが、ケタミン治療がGWIうつ病に有効かどうかのエビデンスはない。フッ化リン酸ジイソプロピル（DFP）への低用量の反復曝露は、湾岸戦争関連のOP曝露を模倣しており、ラットでは慢性的な抑うつ状態を引き起こす。本研究では、ケタミン（10mg/kg、i.p.）を投与したDFP曝露ラットは、1時間後の強制水泳試験で抗うつ剤様の効果を示した。この効果は24時間後のケタミンで持続したが、これはケタミンが脳から排除される時間点であり、長期的なシナプス可塑性に影響を与えるメカニズムの関与を示唆している。ウェスタンブロット分析は、DFPラットの脳内で有意に低い脳由来神経栄養因子（BDNF）レベルを示した。ケタミンは1時間後にはBDNF発現の有意な増加を示さなかったが、DFPラットでは24時間後にはより大きな有意な増加（2.2倍）を示した。我々は以前、DFPラットにおける慢性的な海馬カルシウム上昇（[Ca]）を報告した。ケタミンを投与したDFPラットでは、1時間後には有意に低い[Ca]を示したが、24時間後には認められなかった。興味深いことに、TrkB-BDNF受容体アンタゴニストであるANA-12をDFPラットに投与すると、24時間後のケタミンの抗うつ作用は鈍化したが、1時間後には鈍化しなかった。以上の結果から、DFP 誘発性うつ病モデルラットにおいて、NMDAR-Ca の阻害がケタミンの急速な抗うつ作用に寄与していることが示唆され、ケタミン投与後 24 時間後に持続した抗うつ作用には BDNF シグナルのアップレギュレーションが関与していることが示唆された。

Exposure to organophosphates (OP) during the First Gulf War is among one of the factors for Gulf War Illness (GWI) development in veterans and it has been challenging to treat GWI symptoms with existing therapies. Ketamine produces a rapid-onset and sustained antidepressant response, but there is no evidence whether ketamine treatment is effective for GWI depression. Repeated, low-dose exposure to diisopropyl fluorophosphate (DFP) mimic Gulf War related OP exposures and produces a chronic depressive state in rats. In this study, DFP-exposed rats treated with ketamine (10 mg/kg, i.p.) exhibited antidepressant-like effect on the Forced Swim Test at 1-h. This effect persisted at 24-h post ketamine, a time-point by which it is eliminated from the brain suggesting involvement of mechanisms that affect long-term synaptic plasticity. Western blot analysis showed significantly lower Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) levels in DFP rat brains. Ketamine produced a nonsignificant increase in BDNF expression at 1-h but produced a larger, significant (2.2-fold) increase at 24-h in DFP rats. We previously reported chronic hippocampal calcium elevations ([Ca]) in DFP rats. Ketamine-treated DFP rats exhibited significantly lower [Ca] at 1-h but not at 24-h. Interestingly, treatment with ANA-12, a TrkB-BDNF receptor antagonist, in DFP rats blunted ketamine's antidepressant-like effect at 24-h but not at 1-h. These experiments suggest that in a rat model of DFP-induced depression, inhibition of the NMDAR-Ca contributes to the rapid-onset antidepressant effects of ketamine while the antidepressant actions that persisted at 24-h post ketamine administration involve upregulation of BDNF signaling.