HDAC1、HDAC6およびHDAC8の阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体は、癌細胞株において抗増殖活性を有する

Hydroxamic acid derivatives as HDAC1, HDAC6 and HDAC8 inhibitors with antiproliferative activity in cancer cell lines.

• Yudibeth Sixto-López
• José Antonio Gómez-Vidal
• Nuria de Pedro
• Martiniano Bello
• Martha Cecilia Rosales-Hernández
• José Correa-Basurto

抄録

ヒストン脱アセチル化酵素（HDACs）は、ヒストンと非ヒストンタンパク質のɛ-アミノからアセチル基を除去する酵素のファミリーに属しています。また、HDACは、がんの発生や発生に関与しており、がん治療のための有望な治療標的として期待されています。そこで、本研究では、抗増殖性HDAC阻害剤として、疎水性部位を含むヒドロキサム酸誘導体を設計・評価した。化学構造設計には、インシリコツール（分子ドッキング、分子動力学（MD）シミュレーション、ADME/Tox特性）を用いて、Zn原子とHDACの疎水性キャビティを標的とした。最も有望な化合物は、肝細胞癌（HepG2）、膵臓癌（MIA PaCa-2）、乳癌（MCF-7およびHCC1954）、腎癌（RCC4-VHLおよびRCC4-VA）および神経芽腫（SH-SY5Y）を含む異なる癌細胞株でアッセイされました。分子ドッキングとMDシミュレーションをMMGBSA法と組み合わせることで、標的化合物はHDAC1, HDAC6, HDAC8に親和性を有することが示された。評価した化合物の中で、YSL-109は肝細胞癌（HepG2細胞株、IC=3.39μM）、乳癌（MCF-7細胞株、IC=3.41μM、HCC1954細胞株、IC=3.41μM）及び神経芽腫（SH-SY5Y細胞株、IC=6.42μM）に対して最も優れた活性を示した。化合物YSL-109のHDACsに対するインビトロ阻害アッセイでは、HDAC1で259.439μM、HDAC6で0.537nM、HDAC8で2.24μMのIC値を示した。

Histone deacetylases (HDACs) belong to a family of enzymes that remove acetyl groups from the ɛ-amino of histone and nonhistone proteins. Additionally, HDACs participate in the genesis and development of cancer diseases as promising therapeutic targets to treat cancer. Therefore, in this work, we designed and evaluated a set of hydroxamic acid derivatives that contain a hydrophobic moiety as antiproliferative HDAC inhibitors. For the chemical structure design, in silico tools (molecular docking, molecular dynamic (MD) simulations, ADME/Tox properties were used to target Zn atoms and HDAC hydrophobic cavities. The most promising compounds were assayed in different cancer cell lines, including hepatocellular carcinoma (HepG2), pancreatic cancer (MIA PaCa-2), breast cancer (MCF-7 and HCC1954), renal cancer (RCC4-VHL and RCC4-VA) and neuroblastoma (SH-SY5Y). Molecular docking and MD simulations coupled to the MMGBSA approach showed that the target compounds have affinity for HDAC1, HDAC6 and HDAC8. Of all the compounds evaluated, YSL-109 showed the best activity against hepatocellular carcinoma (HepG2 cell line, IC = 3.39 µM), breast cancer (MCF-7 cell line, IC = 3.41 µM; HCC1954 cell line, IC = 3.41 µM) and neuroblastoma (SH-SY5Y cell line, IC = 6.42 µM). In vitro inhibition assays of compound YSL-109 against the HDACs showed IC values of 259.439 µM for HDAC1, 0.537 nM for HDAC6 and 2.24 µM for HDAC8.