進行固形癌患者を対象としたROS1/TRK阻害剤タレトレキチニブ（DS-6051b/AB-106）の米国第1相非ヒト臨床試験

US phase 1 first-in-human study of taletrectinib (DS-6051b/AB-106), a ROS1/TRK inhibitor, in patients with advanced solid tumors.

• Kyriakos P Papadopoulos
• Erkut Borazanci
• Alice T Shaw
• Ryohei Katayama
• Yuki Shimizu
• Viola W Zhu
• Thomas Yang Sun
• Heather A Wakelee
• Russell Madison
• Alexa B Schrock
• Giorgio Senaldi
• Naoki Nakao
• Hiroyuki Hanzawa
• Tachibana Masaya
• Takeshi Isoyama
• Kenji Nakamaru
• Chenhui Deng
• Meijing Li
• Frank Fran
• Qinying Zhao
• Yanfei Gao
• Takashi Seto
• Pasi A Janne
• Sai-Hong I Ou

抄録

目的:

タレトレチニブ（DS-6051b/AB-106）は、経口チロシンキナーゼ阻害剤であり、ROS1 G2032Rソルベントフロント変異をはじめとするROS1に対する強力な前臨床活性を有している。本研究では、タレットレクテチニブのヒト初のUSフェーズ1試験の結果を報告する。

PURPOSE: Taletrectinib (DS-6051b/AB-106) is an oral, tyrosine kinase inhibitor of ROS1 and NTRK with potent pre-clinical activity against ROS1 G2032R solvent-front mutation among others. We report the first-in-human US-phase 1 results of taletrectinib.

患者および方法:

神経内分泌腫瘍、腫瘍誘発性疼痛、またはROS1/NTRK再配列を有する18歳以上の患者さんが対象となりました。加速滴定に続いて修正された継続的な再評価法を用い、過量投与管理を伴うエスカレーションを行った（50～1200mgを1日1回[QD]または400mgを1日2回）。主な目的は安全性・忍容性、最大許容用量（MTD）の決定であった。副次的な目的は、食物影響薬物動態と抗腫瘍活性であった。

PATIENTS AND METHODS: Patients ≥18 years old with neuroendocrine tumors, with tumor-induced pain, or tumors harboring ROS1/NTRK rearrangements were eligible. Accelerated titration followed by modified continuous reassessment method and escalation with overdose control was used (50-1200 mg once daily [QD] or 400 mg twice daily). Primary objectives were safety/tolerability, and maximum tolerated dose (MTD) determination. Secondary objectives were food-effect pharmacokinetics and antitumor activity.

結果:

総症例数は46例であった。定常状態のピーク濃度（Cmax）と曝露量（AUC0-8）は、50 mg QD 投与量から 800 mg QD 投与量まで用量依存的に増加した。低脂肪食/空腹時のAUC0-24の幾何学的平均値の比は123％（90％信頼区間：104％～149％）であった。用量制限毒性（グレード3のトランスアミナーゼ増加）は2例に発生した（1200mg QD用量）。MTDは800mg QDであった。主な治療関連有害事象（TRAE）は、悪心（47.8％）、下痢（43.5％）、嘔吐（32.6％）であった。疼痛スコアの低下は800mgのQD投与群で認められた。RECIST評価対象のクリゾチニブ抵抗性ROS1+ NSCLC患者6例で確認されたORRは33.3％であった。TPM3-NTRK1分化型甲状腺がん患者1例は、データカットオフ時に27カ月の確認された部分奏効（PR）を達成していました。カボザンチニブ感受性 ROS1 L2086F を後天的タレトレチニブ耐性変異として同定した。

RESULTS: A total of 46 patients were enrolled. Steady-state peak concentration (Cmax) and exposure (AUC0-8) increased dose dependently from 50 mg to 800 mg QD doses. The ratio of the geometric mean of AUC0-24 between low-fat-diet-fed/fasted state was 123% (90% confidence interval: 104% - 149%). Dose-limiting toxicities (grade 3 transaminases increase) occurred in 2 patients (1200 mg QD dose). MTD was 800 mg QD. Most common treatment-related adverse events (TRAEs) were nausea (47.8%), diarrhea (43.5%), and vomiting (32.6%). Pain score reductions were observed in the 800 mg QD-dose cohort. Confirmed ORR was 33.3% among the 6 RECIST-evaluable crizotinib-refractory ROS1+ NSCLC patients. One TPM3-NTRK1 differentiated thyroid cancer patient achieving a confirmed partial response (PR) of 27 months at data cutoff. We identified a cabozantinib-sensitive ROS1 L2086F as an acquired taletrectinib-resistance mutation.

結論:

タレトレキチニブは 1 日 800 mg の MTD で管理可能な毒性を有していた。クリゾチニブ抵抗性 ROS1+ NSCLC 患者において予備的な有効性が観察された。

CONCLUSIONS: Taletrectinib has manageable toxicities at the MTD of 800 mg daily. Preliminary efficacy was observed in crizotinib-refractory ROS1+ NSCLC patients.

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