包括的なマルチパラメータ遺伝学的解析により、頭頸部がん患者の循環腫瘍 DNA 検出が改善される

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Oral Oncol..2020 Jun;109:104852. S1368-8375(20)30288-8. doi: 10.1016/j.oraloncology.2020.104852.Epub 2020-06-23.

包括的なマルチパラメータ遺伝学的解析により、頭頸部がん患者の循環腫瘍 DNA 検出が改善される

Comprehensive multiparameter genetic analysis improves circulating tumor DNA detection in head and neck cancer patients.

Steven W Mes
Arjen Brink
Erik A Sistermans
Roy Straver
Cees B M Oudejans
Jos B Poell
C René Leemans
Ruud H Brakenhoff

PMID: 32590298 DOI: 10.1016/j.oraloncology.2020.104852.

抄録

はじめに:

血漿中の無細胞DNA（cfDNA）中の腫瘍特異的な遺伝子異常は、再発頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）の診断のための有望なバイオマーカーである。しかし、cfDNAの体細胞変異のみを用いた場合の感度は最適ではない。ここでは、コピー数異常（CNA）、ヒトパピローマウイルス（HPV）DNA、体細胞突然変異の検出を単一のシーケンシングワークフローで組み合わせた。

INTRODUCTION: Tumor-specific genetic aberrations in cell-free DNA (cfDNA) from plasma are promising biomarkers for diagnosis of recurrent head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). However, the sensitivity when using somatic mutations only in cfDNA is suboptimal. Here, we combined detection of copy number aberrations (CNAs), human papillomavirus (HPV) DNA and somatic mutations in a single sequencing workflow.

方法:

解析には、40人の患者と20人の非がん対照者の前処理プラズマを使用した。血漿DNAは、CNAとHPV-DNAの両方を検出するためのローカバレッジ全ゲノムシークエンシング（lcWGS）と、HNSCCで頻繁に変化する12のがんドライバー遺伝子の変異を検出するためのディープシークエンシングを、同じシークエンシングライブラリを使用して行った。データマイニングのために特定の解析パイプラインラインを開発した。対応する腫瘍は、わずかに適合したプロトコルを用いて解析した。

METHODS: Pretreatment plasmas of 40 patients and 20 non-cancer controls were used for analysis. Plasma DNA underwent low-coverage whole genome sequencing (lcWGS) to detect both CNAs and HPV-DNA, and deep sequencing to detect mutations in 12 frequently altered cancer driver genes in HNSCC using the same sequencing library. A specific analysis pipeline line was developed for data mining. The corresponding tumors were analyzed using slightly adapted protocols.

結果:

開発した方法を用いて、HNSCC患者の血漿中のDNAから体細胞変異とCNAがそれぞれ67％と52％で検出された。血漿中のHPV-DNAはHPV陽性腫瘍患者の100％で検出されたが、HPV陰性腫瘍患者や非癌対照患者の血漿からは検出されなかった。複合解析により、血漿中の腫瘍 DNA の検出率は 78％に上昇した。検出率は腫瘍の病期と有意に関連していた。HPVの状態も原発腫瘍の位置も血漿中のCNAまたは体細胞突然変異の検出に影響を与えなかった。

RESULTS: Using the developed method, somatic mutations and CNAs were detected in plasma DNA of HNSCC patients in 67% and 52%, respectively. HPV-DNA in plasma was detected in 100% of patients with HPV-positive tumors, and not in plasma of patients with HPV-negative tumors or non-cancer controls. Combined analysis increased the detection rate of tumor DNA in plasma to 78%. The detection rate was significantly associated with the stage of disease of the tumor. Neither HPV status nor location of the primary tumor influenced detection of CNAs or somatic mutations in plasma.

結論:

この研究は、HNSCC患者の血漿中のCNA、HPV、体細胞変異の複合分析が可能であり、単一モダリティ分析と比較してアッセイの高感度化に寄与することを実証しています。

CONCLUSIONS: This study demonstrates that the combined analysis of CNAs, HPV and somatic mutations in plasma of HNSCC patients is feasible and contributes to a higher sensitivity of the assay compared to single modality analyses.