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骨折リスクの高い閉経後女性における骨粗鬆症治療薬であるクレロスティン阻害薬ロモゾズマブの非臨床心血管安全性評価について
Nonclinical cardiovascular safety evaluation of romosozumab, an inhibitor of sclerostin for the treatment of osteoporosis in postmenopausal women at high risk of fracture.
PMID: 32590049 DOI: 10.1016/j.yrtph.2020.104697.
抄録
ロモゾズマブ（EVENITY™ [米国ではromosozumab-aqqg]）は、スクレロスティンを阻害するヒト化モノクローナル抗体であり、骨折リスクの高い閉経後女性の骨粗鬆症治療薬として複数の国で承認されています。Sclerostinは、骨および大動脈血管平滑筋（AVSM）に発現しています。AVSMにおけるその機能は不明であるが、血管石灰化、アテローム進行、炎症を抑制することが提案されている。心筋梗塞と脳卒中の増加を原因とする重篤な心血管系有害事象の発生率の増加が、ロモゾズマブ投与群では、アレンドロネートとロモゾズマブを比較した臨床試験（ARCH；NCT01631214）で観察されたが、プラセボ対照試験（FRAME；NCT01575834）では観察されなかった。スクレロスティン抗体によるスクレロスティン阻害の心血管系への影響を調べるために、心血管試験を追加した包括的な非臨床毒性パッケージを実施した。骨には薬力学的効果が認められたが、動脈硬化の有無にかかわらず、動物モデルでは心血管系に対する機能的、形態学的、転写学的効果は認められなかった。これらの非臨床試験では、スクレロスチン阻害と有害な心血管系機能、心血管石灰化の増加、およびアテローム性動脈硬化の進行との関連を証明するエビデンスは確認されなかった。
Romosozumab (EVENITY™ [romosozumab-aqqg in the US]) is a humanized monoclonal antibody that inhibits sclerostin and has been approved in several countries for the treatment of osteoporosis in postmenopausal women at high risk of fracture. Sclerostin is expressed in bone and aortic vascular smooth muscle (AVSM). Its function in AVSM is unclear but it has been proposed to inhibit vascular calcification, atheroprogression, and inflammation. An increased incidence of positively adjudicated serious cardiovascular adverse events driven by an increase in myocardial infarction and stroke was observed in romosozumab-treated subjects in a clinical trial comparing alendronate with romosozumab (ARCH; NCT01631214) but not in a placebo-controlled trial (FRAME; NCT01575834). To investigate the effects of sclerostin inhibition with sclerostin antibody on the cardiovascular system, a comprehensive nonclinical toxicology package with additional cardiovascular studies was conducted. Although pharmacodynamic effects were observed in the bone, there were no functional, morphological, or transcriptional effects on the cardiovascular system in animal models in the presence or absence of atherosclerosis. These nonclinical studies did not identify evidence that proves the association between sclerostin inhibition and adverse cardiovascular function, increased cardiovascular calcification, and atheroprogression.
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