ホジキンリンパ腫におけるロゼット化T細胞の活性化は、免疫学的シナプス構成要素であるHLAクラスIIとCD2-CD58の相互作用に依存している

Rosetting T cells in Hodgkin lymphoma are activated by immunological synapse components HLA class II and CD58.

• Johanna Veldman
• Lydia Visser
• Magdalena Huberts-Kregel
• Natasja Muller
• Bouke Hepkema
• Anke Van den Berg
• Arjan Diepstra

抄録

ホジキンリンパ腫（HL）の特徴は、腫瘍細胞を取り囲み、保護し、生存を促進するCD4+ T細胞の存在である。このいわゆるT細胞のロゼット化に関与する接着分子は、免疫学的シナプス（IS）の重要な構成要素である。しかし、このシナプスが完全に組み立てられ、T細胞受容体（TCR）とヒト白血球抗原クラスII（HLA-II）との相互作用を可能にしてT細胞の活性化を導くかどうかは不明である。本研究では、HLA-II適合PBMCとHL細胞株を共培養することにより、新規のロゼット化モデルを構築し、ロゼット化T細胞の活性化に伴うISの形成を示した。CIITAノックアウトによるHLA-IIのダウンレギュレーションはロゼット化の程度には影響を与えなかったが、T細胞の活性化はほぼ完全に阻害された。興味深いことに、CD58の発現レベルはロゼット形成の程度と相関しており、CD58ノックアウトまたはCD2遮断はロゼット形成とT細胞活性化の両方を減少させた。また、免疫組織化学や近接ライゲーションアッセイを用いてHLA-IIとCD2の相互作用を調べたところ、CD2はCD58と、TCR関連CD4はHLA-IIと相互作用していることがわかった。結論として、HLにおけるT細胞のロゼット化はISの形成によって確立され、ロゼット化T細胞の活性化はTCR-HLA-IIおよびCD2-CD58の相互作用に決定的に依存していることが示唆された。

A unique feature of Hodgkin lymphoma (HL) is the presence of CD4+ T cells that surround, protect and promote survival of tumor cells. The adhesion molecules involved in this so-called T cell rosetting are important components of the immunological synapse (IS). However, it is unknown whether this synapse is fully assembled and leads to T cell activation by enabling interaction between the T cell receptor (TCR) and human leukocyte antigen class II (HLA-II). We established a novel rosetting model by co-culturing HLA-II matched PBMCs with HL cell lines and show IS formation with activation of rosetting T cells. HLA-II downregulation by CIITA-knockout did not affect the extent of rosetting, but almost completely abrogated T cell activation. Intriguingly, the level of CD58 expression correlated with the extent of rosette formation and CD58-knockout or CD2 blockade reduced both rosette formation and T cell activation. Extension of our findings to primary HL tissue by immunohistochemistry and proximity ligation assays showed interaction of CD2 with CD58 and TCR-associated CD4 with HLA-II. In conclusion, T cell rosetting in HL is established by formation of the IS and activation of rosetting T cells critically depends on both TCR-HLA-II and CD2-CD58 interaction.

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