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NAADP/SERCA3依存性Ca貯蔵経路は、血小板の活性化を促進する初期のオートクリンADP分泌を特異的に制御する
NAADP/SERCA3-Dependent Ca Stores Pathway Specifically Controls Early Autocrine ADP Secretion Potentiating Platelet Activation.
PMID: 32588751 DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.119.316090.
抄録
Caシグナルは細胞組織の重要なユビキタスアクターであり、その調節は多くの細胞応答を制御しています。サルコ小胞体Ca-ATPases（SERCA）はCaを内部貯蔵庫にポンプで送り込み、細胞活性化時の細胞質Ca濃度上昇に重要な役割を果たしている。血小板にはSERCA2bとSERCA3の2種類のSERCAが存在しており、これらのSERCAがどのような役割を果たしているのかはまだ明確には解明されていない。我々は最近、弱い刺激条件下での血小板の完全活性化には、SERCA3依存性ストアからのCa動員が必要であることを明らかにした。 SERCA3依存性ストアからのCa動員がADP分泌につながるシグナル伝達機構を明らかにするために、SERCA3依存性ストアからのCa動員に関連するシグナル伝達機構を明らかにすることを目的とした。 野生型またはSERCA3欠損マウスの血小板を用いて、SERCA3貯蔵Caに特異的に依存するADPの初期（刺激後5～10秒以内）分泌がニコチン酸アデノシンジヌクレオチドリン酸（NAADP）によって排他的に動員されることを実証した：SERCA3依存性貯蔵からのCa動員と一次ADP分泌の両方がNAADP受容体アンタゴニストであるNed-19によってブロックされ、逆に両方とも透過NAADPによって刺激される。対照的に、SERCA3依存性ストアからのCa動員と一次ADP分泌は、ホスホリパーゼ-Cによるイノシトール-1,4,5-三リン酸（IP3）の産生を阻害することによって影響を受けず、それに応じて透過性IP3によって刺激されませんでした。 活性化に伴い、NAADP/SERCA3 Ca動員経路は、初期のADP分泌を開始し、血小板の活性化を増強し、IP3/SERCA2b依存性Ca貯蔵経路とNAADP/SERCA3経路の両方によって駆動されるADP分泌の第二の波を開始します。このことは、SERCA3貯蔵から動員されたCaが、アゴニストに対する血小板のグローバルな反応性を高める可能性を排除するものではない。血小板活性化に対する調節効果のため、このNAADP/SERCA3経路は、抗血栓療法の関連する標的である可能性がある。
Ca signaling is a key and ubiquitous actor of cell organization and its modulation controls many cellular responses. Sarco-endoplasmic reticulum Ca-ATPases (SERCAs) pump Ca into internal stores that play a major role in the cytosolic Ca concentration rise upon cell activation. Platelets exhibit 2 types of SERCAs, SERCA2b and SERCA3, which may exert specific roles, yet ill-defined. We have recently shown that Ca mobilization from SERCA3-dependent stores was required for full platelet activation in weak stimulation conditions. To uncover the signaling mechanisms associated with Ca mobilization from SERCA3-dependent stores leading to ADP secretion. Using platelets from wild-type or SERCA3-deficient mice, we demonstrated that an early (within 5 to 10 seconds following stimulation) secretion of ADP specifically dependent on SERCA3 stored Ca is exclusively mobilized by nicotinic acid adenosine dinucleotide phosphate (NAADP): both Ca mobilization from SERCA3-dependent stores and primary ADP secretion are blocked by the NAADP receptor antagonist Ned-19, and reciprocally both are stimulated by permeant NAADP. In contrast, Ca mobilization from SERCA3-dependent stores and primary ADP secretion were unaffected by inhibition of the production of inositol-1,4,5-trisphosphate (IP3) by phospholipase-C, and accordingly were not stimulated by permeant IP3. Upon activation a NAADP/SERCA3 Ca mobilization pathway initiates an early ADP secretion, potentiating platelet activation, and a secondary wave of ADP secretion driven by both an IP3/SERCA2b-dependent Ca stores pathway and the NAADP/SERCA3 pathway. This does not exclude that Ca mobilized from SERCA3 stores may also enhance platelet global reactivity to agonists. Because of its modulating effect on platelet activation, this NAADP-SERCA3 pathway may be a relevant target for anti-thrombotic therapy.