腫瘍微小環境に対するHIVの影響

Effects of HIV on the Tumor Microenvironment.

• Dima Dandachi
• Fanny Morón

抄録

腫瘍調節性ウイルスは、炎症を誘発し、アポトーシスを抑制し、血管新生を開始し、腫瘍代謝を変化させ、腫瘍細胞のシグナル伝達経路を刺激することにより、腫瘍微小環境（TME）に影響を与え、腫瘍の増殖、増殖、浸潤を引き起こす可能性がある。抗レトロウイルス療法（ART）が普及しているにもかかわらず、HIV感染者（PWH）では悪性腫瘍の発生率が高いことから、HIVと関連した免疫抑制よりも複雑な関係があることが示唆されている。ウイルスの協力は腫瘍形成に相乗効果をもたらす可能性がある。ウイルス協力に関与する最も関連性の高い癌遺伝子には、HIV-1関連のTatおよびVpu遺伝子、EBV LMP-1およびEBNA-2遺伝子、カポジ肉腫ヘルペスウイルス（KSHV）のKIE2、RtaおよびLANA遺伝子が含まれる。HIV関連悪性腫瘍のTMEは血管新生性が高く、散発例と比較して微小血管密度が高いことが特徴である。免疫状態に関係なくHIV感染患者に見られるTatタンパク質は、血管新生の増加に広く関与しており、治療戦略の関心の対象となっている。同様に、HIV-1マトリックスタンパク質p17は、ART治療を受けた患者を含むPWHの血漿および組織から検出されることがある。研究により、ｐ１７は、異なる免疫細胞の生物学的活性の調節障害を引き起こし、異常な血管新生に関与し、ＩＬ８ケモカイン活性を示し、複数の細胞内シグナル伝達経路を活性化し、内皮細胞における血管新生反応を促進し、毛細血管様構造を形成することが明らかにされている。また、いくつかの研究では、HIV感染者と非感染者、およびART前後の症例において、TME内の細胞性免疫成分に違いがあることが示されている。本章では、腫瘍微小環境がHIV関連悪性腫瘍の発症に果たす役割について、既存の文献をレビューする。腫瘍微小環境の各構成要素の機能を理解し、これらの細胞および非細胞構成要素が腫瘍形成にどのように寄与しているかを明らかにすることは、PWHの臨床腫瘍学における介入および治療の進展に影響を与えるであろう。

Oncomodulatory viruses can affect the tumor microenvironment (TME) by triggering inflammation, suppressing apoptosis, initiating angiogenesis, altering tumor metabolism, and stimulating tumor cell signaling pathways, leading to tumor growth, proliferation, and invasion. The higher incidence of malignancies among people with HIV (PWH), despite the widespread use of antiretroviral therapy (ART), suggests a more complex relation than HIV-associated immune deregulation. Viral cooperation can have synergistic effect on tumorigenesis. The most relevant oncogenes involved in viral cooperation include the HIV-1-related Tat and Vpu genes, EBV LMP-1 and EBNA-2 genes, and Kaposi's sarcoma herpesvirus (KSHV) KIE2, Rta, and LANA genes. The TME in HIV-related malignancies is highly angiogenic and characterized by high microvessel density compared to sporadic cases. Tat protein, found in patients with HIV infection regardless of their immune status, has been widely implicated in the increased angiogenesis and has been a target of interest for therapeutic strategies. Similarly, HIV-1 matrix protein p17 can be detected in the plasma and tissues of PWH, including those treated with ART. Studies have found that p17 can cause dysregulation of the biological activity of different immune cells, is involved in aberrant angiogenesis, and exhibits an IL8 chemokine activity, activating multiple intracellular signaling pathways, promoting angiogenic responses in endothelial cells, and forming capillary like structures. In addition, several studies have demonstrated difference in the cellular immune components within the TME in patients with or without HIV infection, as well as cases in pre- and post-ART era. In this chapter, we review the existing literature about the role tumor microenvironment plays in the pathogenesis of HIV-related malignancies. Understanding the functions of each component of the TME and determining how these cellular and noncellular components contribute to tumorigenesis will impact the advancement of interventions and treatment in clinical oncology among PWH.