日本語AIでPubMedを検索
テルミサルタンの高可動性グループボックス1およびグリコーゲン合成酵素キナーゼ-3β/核因子-κB経路の阻害を通じた敗血症誘発性心筋障害における有益な役割を探る
Exploring the beneficial role of telmisartan in sepsis-induced myocardial injury through inhibition of high-mobility group box 1 and glycogen synthase kinase-3β/nuclear factor-κB pathway.
PMID: 32587125 PMCID: PMC7317178. DOI: 10.4196/kjpp.2020.24.4.311.
抄録
本研究では、開腹手術後12時間後の血中クリエーティブキナーゼMB(CK-MB)、心筋トロポニンI(cTnI)、インターロイキン(IL)-6の過剰放出、IL-10の減少などの心筋損傷を評価したところ、正常対照と比較して開腹手術後12時間後の血中クリエーティブキナーゼMB(CK-MB)、心筋トロポニンI(cTnI)、インターロイキン(IL)-6の過剰放出が有意に増加した。また，心筋組織では，正常対照と比較して，高可動性グループボックス1（HMGB1）の発現量が有意に増加し，グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3β（GSK-3β）のリン酸化が減少していた。テルミサルタン（2 及び 4 mg/kg）及び AR-A014418（1 及び 2 mg/kg）の単回投与により、敗血症ラットの血中 CK-MB, cTnI, IL-6, HMGB1, GSK-3βの減少、IL-10 及び p-GSK-3βの増加が認められ、敗血症誘発性心筋障害が大幅に減少した。テルミサルタン 4 mg/kg投与時及びAR-A014418 2 mg/kg投与時の効果は、テルミサルタン 2 mg/kg投与時及びAR-A014418 1 mg/kg投与時に比べて有意に高かった。また、シャムコントロール群では、正常群と比較して、各パラメータに有意な影響は認められなかった。以上のことから，敗血症はアンジオテンシンIIのレベルを上昇させ，GSK-3β依存性シグナル伝達をトリガーにHMGB1/receptor for advanced glycation end productsを活性化させ，敗血症ラットの炎症や心筋損傷を促進する可能性が示唆された。
In the present experimental study, cecal ligation and puncture significantly increased the myocardial injury assessed in terms of excess release of creative kinase-MB (CK-MB), cardiac troponin I (cTnI), interleukin (IL)-6 and decrease of IL-10 in the blood following 12 h of laparotomy procedure as compared to normal control. Also, a significant increase in protein expression levels of high-mobility group box 1 (HMGB1) and decreased phosphorylation of glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β) was observed in the myocardial tissue as compared to normal control. A single independent administration of telmisartan (2 and 4 mg/kg) and AR-A014418 (1 and 2 mg/kg) substantially reduced sepsis-induced myocardial injury in terms of decrease levels of CK-MB, cTnI and IL-6, HMGB1, GSK-3β and increase in IL-10 and p-GSK-3β in the blood in sepsis- subjected rats. The effects of telmisartan at dose 4 mg/kg and AR-A014418 at a dose of 2 mg/kg were significantly higher than the telmisartan at a dose of 2 mg/kg and AR-A014418 1 mg/kg respectively. Further, no significant effects on different parameters were observed in the sham control group in comparison to normal. Therefore it is plausible to suggest that sepsis may increase the levels of angiotensin II to trigger GSK-3β-dependent signaling to activate the HMGB1/receptors for advanced glycation end products, which may promote inflammation and myocardial injury in sepsis-subjected rats.