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大導電性カリウムチャネルの開通により、トリプルネガティブ乳がんの細胞死が選択的に誘導された
Opening large-conductance potassium channels selectively induced cell death of triple-negative breast cancer.
PMID: 32586284 PMCID: PMC7318490. DOI: 10.1186/s12885-020-07071-1.
抄録
背景:
様々なホルモン療法または標的療法で治療される可能性のある他の乳癌の亜型とは異なり、トリプルネガティブ乳癌（TNBC）に対する新たな有効な標的を同定する必要性がある。最近、乳がん細胞では膜電位が脱分極していることが認識されている。本研究の主な目的は、カリウムチャネルの開通によって誘導される過分極が、TNBCの治療のための新しい戦略を提供できるかどうかを探ることである。
BACKGROUND: Unlike other breast cancer subtypes that may be treated with a variety of hormonal or targeted therapies, there is a need to identify new, effective targets for triple-negative breast cancer (TNBC). It has recently been recognized that membrane potential is depolarized in breast cancer cells. The primary objective of the study is to explore whether hyperpolarization induced by opening potassium channels may provide a new strategy for treatment of TNBC.
方法:
イオンチャネル遺伝子発現の検索には、cBioPortal for cancer genomicsの乳がんデータセットを用いた。培養細胞および患者組織におけるタンパク質発現については、イムノブロットおよび免疫組織化学を用いた。培養細胞におけるBKチャネルの特性を調べるために、電気生理学的パッチクランプ法を用いた。フローサイトメトリーと蛍光顕微鏡を用いて細胞生存率と細胞周期の研究を行った。超音波イメージングは、雌のNSGマウスの異種移植片の研究に使用されました。
METHODS: Breast cancer datasets in cBioPortal for cancer genomics was used to search for ion channel gene expression. Immunoblots and immunohistochemistry were used for protein expression in culture cells and in the patient tissues. Electrophysiological patch clamp techniques were used to study properties of BK channels in culture cells. Flow cytometry and fluorescence microscope were used for cell viability and cell cycle studies. Ultrasound imaging was used to study xenograft in female NSG mice.
結果:
乳がん患者の大規模データセットにおいて、トリプルネガティブ乳がん患者で過剰発現している KCNMA1 遺伝子（BK チャネルと呼ばれる電圧およびカルシウム依存性の大コンダクタンスカリウムチャネルをコードする）を同定した。過剰発現しているが、TNBC細胞では99％のチャネルが閉じている。BKチャネルを開くと膜電位が過分極化し、G2期の細胞周期停止とカスパーゼ-3活性化を介したアポトーシスが誘導された。TNBC細胞を用いた異種移植モデルでは、BKチャネル開通剤を投与することで、心臓毒性を伴わずに腫瘍の成長が有意に遅くなった。
RESULTS: In large datasets of breast cancer patients, we identified a gene, KCNMA1 (encoding for a voltage- and calcium-dependent large-conductance potassium channel, called BK channel), overexpressed in triple-negative breast cancer patients. Although overexpressed, 99% of channels are closed in TNBC cells. Opening BK channels hyperpolarized membrane potential, which induced cell cycle arrest in G2 phase and apoptosis via caspase-3 activation. In a TNBC cell induced xenograft model, treatment with a BK channel opener significantly slowed tumor growth without cardiac toxicity.
結論:
我々の結果は、TNBC細胞においてBKチャネルの開通によって誘導される過分極が、TNBCにおける標的治療法の開発のための新たな戦略となりうるという考えを支持するものである。
CONCLUSIONS: Our results support the idea that hyperpolarization induced by opening BK channel in TNBC cells can become a new strategy for development of a targeted therapy in TNBC.