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グラム陰性病原体AcrBトランスポーターのフルオロキノロン耐性変異体の低温電子顕微鏡構造と分子動力学解析 | 日本語AI翻訳でPubMed論文検索 | WHITE CROSS 歯科医師向け情報サイト

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Microorganisms.2020 Jun;8(6). E943. doi: 10.3390/microorganisms8060943.Epub 2020-06-23.

グラム陰性病原体AcrBトランスポーターのフルオロキノロン耐性変異体の低温電子顕微鏡構造と分子動力学解析

Cryo-EM Structure and Molecular Dynamics Analysis of the Fluoroquinolone Resistant Mutant of the AcrB Transporter from .

  • Rachel M Johnson
  • Chiara Fais
  • Mayuriben Parmar
  • Harish Cheruvara
  • Robert L Marshall
  • Sophie J Hesketh
  • Matthew C Feasey
  • Paolo Ruggerone
  • Attilio V Vargiu
  • Vincent L G Postis
  • Stephen P Muench
  • Vassiliy N Bavro
PMID: 32585951 DOI: 10.3390/microorganisms8060943.

抄録

は重要なグラム陰性菌属であり,抗菌薬耐性菌の増加により治療が問題となっている.この原因の一つは、三元系流出ポンプ、特に構成的に発現するAcrAB-TolCの過剰発現にあると考えられています。臨床的に重要であるにもかかわらず、AcrBトランスポーターの構造はこれまで不明のままであり、我々の構造理解の多くはオルソログに由来するものであった。本研究では、スチレンマレイン酸(SMA)技術を利用して、脂質と密接に関連した膜タンパク質を単離することで、AcrBトランスポーターの構造を実験的に初めて明らかにした。さらに、この新しい構造は、フルオロキノロンに対する耐性を示すTyphimuriumの臨床分離株に由来する変異(G288D)を有していることから、薬剤流出のメカニズムをさらに深く理解することができた。実験データは、AcrB の野生型と G288D 変異型の両方についての最先端の分子動力学(MD)シミュレーションによって補完されている。これらの結果から,このタンパク質に関していくつかの重要な違いが明らかになり,薬剤排出量の増加における G288D 変異の役割についての洞察が得られ,抗生物質耐性の根底にあるメカニズムについての理解が深まった.

is an important genus of Gram-negative pathogens, treatment of which has become problematic due to increases in antimicrobial resistance. This is partly attributable to the overexpression of tripartite efflux pumps, particularly the constitutively expressed AcrAB-TolC. Despite its clinical importance, the structure of the AcrB transporter remained unknown to-date, with much of our structural understanding coming from the orthologue. Here, by taking advantage of the styrene maleic acid (SMA) technology to isolate membrane proteins with closely associated lipids, we report the very first experimental structure of AcrB transporter. Furthermore, this novel structure provides additional insight into mechanisms of drug efflux as it bears the mutation (G288D), originating from a clinical isolate of Typhimurium presenting an increased resistance to fluoroquinolones. Experimental data are complemented by state-of-the-art molecular dynamics (MD) simulations on both the wild type and G288D variant of AcrB. Together, these reveal several important differences with respect to the protein, providing insights into the role of the G288D mutation in increasing drug efflux and extending our understanding of the mechanisms underlying antibiotic resistance.