let-7iおよびmiR-192の発現は、喉頭および咽頭下咽頭癌患者におけるシスプラチンベースの化学放射線療法に対する抵抗性と関連していた

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Oral Oncol..2020 Jun;109:104851. S1368-8375(20)30287-6. doi: 10.1016/j.oraloncology.2020.104851.Epub 2020-06-22.

let-7iおよびmiR-192の発現は、喉頭および咽頭下咽頭癌患者におけるシスプラチンベースの化学放射線療法に対する抵抗性と関連していた

Expression of let-7i and miR-192 is associated with resistance to cisplatin-based chemoradiotherapy in patients with larynx and hypopharynx cancer.

Dennis Poel
François Rustenburg
Daoud Sie
Hendrik F van Essen
Paul P Eijk
Elisabeth Bloemena
Teresita Elhorst Benites
Madeleine C van den Berg
Marije R Vergeer
René C Leemans
Tineke E Buffart
Bauke Ylstra
Ruud H Brakenhoff
Henk M Verheul
Jens Voortman

PMID: 32585557 DOI: 10.1016/j.oraloncology.2020.104851.

抄録

目的:

局所進行の喉頭または咽頭下咽頭扁平上皮がん患者の大多数は、臓器温存化学放射線療法（CRT）で治療されている。CRT後の臨床転帰は大きく異なる。我々は、腫瘍マイクロRNA（miRNA）の発現がCRT後の転帰を予測するという仮説を立てた。

OBJECTIVES: The majority of patients with locally advanced larynx or hypopharynx squamous cell carcinoma are treated with organ-preserving chemoradiotherapy (CRT). Clinical outcome following CRT varies greatly. We hypothesized that tumor microRNA (miRNA) expression is predictive for outcome following CRT.

方法:

ホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）腫瘍37例を対象に、次世代シークエンシング（NGS）によるmiRNAプロファイリングを行った。無再発生存期間（RFS）が2年未満の患者と、2年以内に遅発・無再発の患者を、差動発現解析により比較した。腫瘍特異的miRNAは、The Cancer Genome Atlasデータベースの正常粘膜miRNA発現データに基づいて選択した。グループ正則化ペナリスティック・ロジスティック・リッジ回帰を用いて転帰を予測するモデルを構築した。候補となるmiRNAは、最初のサンプルセットと46の追加サンプルについてRT-qPCRによって検証された。

METHODS: Next-generation sequencing (NGS) miRNA profiling was performed on 37 formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor samples. Patients with a recurrence-free survival (RFS) of less than 2 years and patients with late/no recurrence within 2 years were compared by differential expression analysis. Tumor-specific miRNAs were selected based on normal mucosa miRNA expression data from The Cancer Genome Atlas database. A model was constructed to predict outcome using group-regularized penalized logistic ridge regression. Candidate miRNAs were validated by RT-qPCR in the initial sample set as well as in 46 additional samples.

結果:

13のmiRNAが転帰群によって異なる発現を示した（p<0.05、FDR<0.1）。NGSコホート（n=37）では、5つのmiRNAと病期を組み合わせたモデルを用いて初期のクラス予測を行ったところ、曲線下面積（AUC）0.82でCRT転帰を予測することができた。RT-qPCRコホート（n=83）では、25例（30％）が早期再発を経験した（RFS中央値8ヵ月、追跡期間中央値42ヵ月）。クラス予測の結果、let-7i-5p、miR-192-5p、病期を組み合わせたモデルが得られ、臨床転帰が良好な患者と不良な患者を識別することができた（AUC：0.80）。

RESULTS: Thirteen miRNAs were differentially expressed (p < 0.05, FDR < 0.1) according to outcome group. Initial class prediction in the NGS cohort (n = 37) resulted in a model combining five miRNAs and disease stage, able to predict CRT outcome with an area under the curve (AUC) of 0.82. In the RT-qPCR cohort (n = 83), 25 patients (30%) experienced early recurrence (median RFS 8 months; median follow-up 42 months). Class prediction resulted in a model combining let-7i-5p, miR-192-5p and disease stage, able to discriminate patients with good versus poor clinical outcome (AUC:0.80).

結論:

CRT転帰のためのmiRNA発現と病期予測モデルの組み合わせは、どちらかの因子を単独で使用するよりも優れている。本研究は、FFPE検体を用いたNGSによるmiRNAプロファイリングが可能であり、臨床的に有用なバイオマーカーが得られることを示している。

CONCLUSION: The combined miRNA expression and disease stage prediction model for CRT outcome is superior to using either factor alone. This study indicates NGS miRNA profiling using FFPE specimens is feasible, resulting in clinically relevant biomarkers.