炎症性腸疾患におけるT細胞の標的化

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Pharmacol. Res..2020 Jun;159:105040. S1043-6618(20)31348-7. doi: 10.1016/j.phrs.2020.105040.Epub 2020-06-22.

炎症性腸疾患におけるT細胞の標的化

Targeting T cells in inflammatory bowel disease.

Paolo Giuffrida
Antonio Di Sabatino

PMID: 32585338 DOI: 10.1016/j.phrs.2020.105040.

抄録

T細胞は、炎症性腸疾患（IBD）の発症の基礎となる免疫応答において極めて重要な役割を果たしています。これに基づき、過去25年間にいくつかの薬剤がIBD患者のT細胞を標的とした治療法として評価されてきました。抗CD3抗体のうち、ビシリズマブとフォラルマブはそれぞれ潰瘍性大腸炎（UC）とクローン病（CD）では臨床効果が認められなかったのに対し、オテリキシズマブはin vitroでのみ試験が行われています。抗CD4 BF-5抗体とcM-T412抗体、抗CD25バシリキシマブとダクリズマブは、それぞれCD患者とUC患者に有効性が認められなかった。抗NKG2D抗体NNC0142-0002は、無作為化二重盲検並行群プラセボ対照試験において、CD患者、特に生物学的にナイーブな患者において臨床的有用性を示した。抗CD40L M90と、T細胞の活性化と増殖に関与するカルシウム放出活性化カルシウム（CRAC）チャネルを阻害するGSK1349571Aは、ex vivo/in vitro実験のみで試験された。ウステキヌマブを除いて、T細胞由来のサイトカインを標的とした他の薬剤はすべて失敗した。扁桃前膜T細胞のアポトーシスの再誘導は、シクロスポリンA、アザチオプリン、抗腫瘍壊死因子α剤（インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブなど）によって利用されるT細胞の生存を調節するメカニズムである。本論文では、表面受容体を介して、T細胞由来のサイトカインを介して、CRACチャネルを介して、あるいはアポトーシスを誘導することによってT細胞を標的とする薬剤をレビューしています。

T cells play a pivotal role in the immune response underlying inflammatory bowel disease (IBD) pathogenesis. On this basis, over the past 25 years several drugs have assessed to target T cells in IBD patients. Amongst anti-CD3 antibodies, visilizumab and foralumab did not show clinical efficacy in ulcerative colitis (UC) and Crohn's disease (CD) patients, respectively, whereas otelixizumab has been tested in vitro only. The anti-CD4 BF-5 and cM-T412, and the anti-CD25 basiliximab and daclizumab were not effective in CD and UC patients, respectively. The anti-NKG2D antibody NNC0142-0002 showed clinical benefit in CD patients, in particular in biologic naïve ones, in a randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled trial. The anti-CD40L M90 and the GSK1349571A blocking calcium release-activated calcium (CRAC) channels, which are involved in the T cell activation and proliferation, were tested only in ex vivo/in vitro experiments. Apart from ustekinumab, all the other drugs targeting T cell-derived cytokines failed. The reinduction of lamina propria T cell apoptosis is a mechanism to modulate T cell survival exploited by cyclosporin A, azathioprine and anti-tumor necrosis factor-α agents, such as infliximab, adalimumab and golimumab. In this article, we review the drugs targeting T cells via surface receptors, via T cell-derived cytokines, via CRAC channels or by inducing apoptosis.