4-ヒドロキシ-2-ノネナールは冠動脈内皮細胞遊走を減少させる。アルデヒドデヒドロゲナーゼ2阻害による増強

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Vascul. Pharmacol..2020 Aug;131:106762. S1537-1891(19)30350-7. doi: 10.1016/j.vph.2020.106762.Epub 2020-06-22.

4-ヒドロキシ-2-ノネナールは冠動脈内皮細胞遊走を減少させる。アルデヒドデヒドロゲナーゼ2阻害による増強

4-hydroxy-2-nonenal decreases coronary endothelial cell migration: Potentiation by aldehyde dehydrogenase 2 inhibition.

Bipradas Roy
Kavya Sundar
Suresh Selvaraj Palaniyandi

PMID: 32585188 DOI: 10.1016/j.vph.2020.106762.

抄録

4-ヒドロキシ-2-ノネナール（4HNE）は反応性アルデヒドであり、酸化ストレスに関連した病態に関与している。4HNEの細胞毒性はアルデヒド脱水素酵素（ALDH）2によって緩和される。したがって、我々は、ALDH2の阻害は、in vitroで冠動脈内皮細胞（EC）の遊走における4HNE誘発性の減少を悪化させるという仮説を立てた。この仮説を検証するために、培養マウス冠状動脈内皮細胞（MCEC）のALDH2をジスルフィラム（DSF）（2.5μM）で薬理学的に阻害した後、異なる用量の4HNE（25, 50, 75μM）を4, 12, 16, 24時間かけて細胞に照射した。我々は、スクラッチ創傷移行アッセイによってMCECの移行を評価した。4HNEは対照と比較してMCECの遊走を有意に減衰させた（P<.05）が、DSF前処理により悪化した（P<.05）。DSF前処理はMCECのALDH2活性の低下を悪化させた。次に、75μM 4HNEは、血管内皮増殖因子(VEGF)、VEGF受容体2(VEGFR2)、局所接着キナーゼ(FAK)およびその他の増殖性遺伝子の細胞内mRNAレベルを対照と比較して有意に低下させ、DSF前処理によりさらに低下したことを明らかにした。また、75μM 4HNEは、MCECにおけるVEGFR2、FAK、phospho-FAK、Srcおよびpaxillinのタンパク質レベルを低下させた。このように、ALDH2の阻害は4HNEによるMCECs遊走の減少を促進すると結論づけた。

4-hydroxynonenal (4HNE) is a reactive aldehyde, which is involved in oxidative stress associated pathogenesis. The cellular toxicity of 4HNE is mitigated by aldehyde dehydrogenase (ALDH) 2. Thus, we hypothesize that ALDH2 inhibition exacerbates 4HNE-induced decrease in coronary endothelial cell (EC) migration in vitro. To test our hypothesis, we pharmacologically inhibited ALDH2 in cultured mouse coronary ECs (MCECs) by disulfiram (DSF) (2.5 μM) before challenging the cells with different doses of 4HNE (25, 50 and 75 μM) for 4, 12, 16 and 24 h. We evaluated MCEC migration by scratch wound migration assay. 4HNE attenuated MCEC migration significantly relative to control (P < .05), which was exacerbated with DSF pretreatment (P < .05). DSF pretreatment exacerbated 4HNE-induced decrease in ALDH2 activity in MCECs. Next, we showed that 75 μM 4HNE significantly decreased the intracellular mRNA levels of vascular endothelial growth factor (VEGF), VEGF receptor 2 (VEGFR2), focal adhesion kinase (FAK) and other promigratory genes compared to control, which were further decreased by DSF pretreatment. 75 μM 4HNE also decreased the protein levels of VEGFR2, FAK, phospho-FAK, Src and paxillin in MCECs. Thus, we conclude that ALDH2 inhibition potentiates 4HNE-induced decrease in MCECs migration in vitro.