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プロテインホスファターゼ1αは、セリン211のリン酸化を介してグルココルチコイド受容体の活性を高める
Protein phosphatase 1 alpha enhances glucocorticoid receptor activity by a mechanism involving phosphorylation of serine-211.
PMID: 32585168 DOI: 10.1016/j.mce.2020.110873.
抄録
グルココルチコイド受容体（GR）は、リガンド依存性の転写因子として作用することにより、グルココルチコイドの作用を媒介し、多くの生理的プロセスを制御しています。グルココルチコイドの作用の調節障害は、多くの疾患と関連しています。そのため、グルココルチコイドの機能障害のメカニズムや疾患への寄与を理解するためには、シグナル伝達経路の解明が不可欠である。本研究では、HEK-293細胞においてプロテインホスファターゼ1α（PP1α）を過剰発現させるとGR転写活性が増加し、内因性A549細胞モデルにおいてPP1αをノックダウンするとGR応答遺伝子の発現レベルが低下することを明らかにした。また、PP1αサイレンシングによりGR-Ser211のリン酸化が減少することが明らかになり、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3（GSK-3）が関与していることが示唆された。このように、本研究では、PP1αがGRシグナル伝達の新規な翻訳後活性化因子であることが明らかになり、PP1αの機能が阻害されるとグルココルチコイド作用が低下し、疾患の一因となる可能性が示唆されました。
By acting as a ligand-dependent transcription factor the glucocorticoid receptor (GR) mediates the actions of glucocorticoids and regulates many physiological processes. An impaired regulation of glucocorticoid action has been associated with numerous disorders. Thus, the elucidation of underlying signaling pathways is essential to understand mechanisms of disrupted glucocorticoid function and contribution to diseases. This study found increased GR transcriptional activity upon overexpression of protein phosphatase 1 alpha (PP1α) in HEK-293 cells and decreased expression levels of GR-responsive genes following PP1α knockdown in the endogenous A549 cell model. Mechanistic investigations revealed reduced phosphorylation of GR-Ser211 following PP1α silencing and provided a first indication for an involvement of glycogen synthase kinase 3 (GSK-3). Thus, the present study identified PP1α as a novel post-translational activator of GR signaling, suggesting that disruption of PP1α function could lead to impaired glucocorticoid action and thereby contribute to diseases.
Copyright © 2020. Published by Elsevier B.V.