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慢性心筋梗塞の原因となるβ-アドレナリン遮断は、マウス心臓におけるβ-ミオシン重鎖の遺伝子発現をダウンレギュレートすることを明らかにした
Intermittent β-adrenergic blockade downregulates the gene expression of β-myosin heavy chain in the mouse heart.
PMID: 32585157 DOI: 10.1016/j.ejphar.2020.173287.
抄録
心筋収縮装置の主要な構成要素であるβ-ミオシン重鎖(β-MHC)の発現は、わずかな増加でもストレス下の心臓に有害な影響を及ぼす可能性があるため、厳重に制御されている。健康な心臓では、β-アドレナリン作動性緊張の継続的な抑制は、β-MHC発現をアップレギュレートする。しかし、βアドレナリン抑制の持続時間とβ-MHC発現が関連しているかどうかは不明である。ここでは、心臓のβ-MHC発現に対する断続的なβ遮断の効果を評価した。この目的のために、マウスに1日1回、15mg/kgのβ遮断薬プロプラノロールを14日間投与した。この投与スケジュールは、プロプラノロールの血漿中濃度および心臓βアドレナリン反応性によって証明されるように、少なくとも6時間の無薬期間を毎日もたらした。この条件下では、β-MHC発現は対照と比較して約75％減少した。この効果は、β1-ARを欠損したマウスでは消失したが、β2-アドレナリン受容体(β-AR)を欠損したマウスでは消失しなかったことから、β-MHC発現はβ1-ARに依存した方法で制御されていることが示唆された。β1-ARノックアウトマウスでは、ベースラインでのβ-MHC発現は野生型マウスの4倍であった。また、β-MHC発現が増加する収縮期機能不全マウスにおいて、間欠的なβ遮断薬のβ-MHC発現への影響を評価した。心筋梗塞後3週間で、収縮機能障害とβ-MHC発現のアップレギュレーションを示した。β遮断薬を間欠的に投与するとβ-MHC発現が減少し、心機能障害が軽減された。プロプラノロールはそれ自体ではβ-MHC発現に影響を与えないが、β-MHC発現に対するカテコラミン効果に拮抗することがin vitro試験で示された。結論として、β1-ARを介したβアドレナリン抑制の持続時間とβ-MHC発現との間には直接的な関係が生じることが示された。
Expression of the β-myosin heavy chain (β-MHC), a major component of the cardiac contractile apparatus, is tightly regulated as even modest increases can be detrimental to heart under stress. In healthy hearts, continuous inhibition of β-adrenergic tone upregulates β-MHC expression. However, it is unknown whether the duration of the β-adrenergic inhibition and β-MHC expression are related. Here, we evaluated the effects of intermittent β-blockade on cardiac β-MHC expression. To this end, the β-blocker propranolol, at the dose of 15mg/kg, was administered once a day in mice for 14 days. This dosing schedule caused daily drug-free periods of at least 6 h as evidenced by propranolol plasma concentrations and cardiac β-adrenergic responsiveness. Under these conditions, β-MHC expression decreased by about 75% compared to controls. This effect was abolished in mice lacking β1- but not β2-adrenergic receptors (β-AR) indicating that β-MHC expression is regulated in a β1-AR-dependent manner. In β1-AR knockout mice, the baseline β-MHC expression was fourfold higher than in wild-type mice. Also, we evaluated the impact of intermittent β-blockade on β-MHC expression in mice with systolic dysfunction, in which an increased β-MHC expression occurs. At 3 weeks after myocardial infarction, mice showed systolic dysfunction and upregulation of β-MHC expression. Intermittent β-blockade decreased β-MHC expression while attenuating cardiac dysfunction. In vitro studies showed that propranolol does not affect β-MHC expression on its own but antagonizes catecholamine effects on β-MHC expression. In conclusion, a direct relationship occurs between the duration of the β-adrenergic inhibition and β-MHC expression through the β1-AR.
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